糖尿病与动脉粥样硬化

降低LDL-C 抗击动脉粥样硬化的基石,1,大血管并发症是糖尿病患者的首位死因,Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.DIABETES CARE, 1998;21(7):1138-1145,大血管并发症,微血管并发症,卒中,冠心病,糖尿病足,糖尿病眼病(视网膜病变&白内障),肾脏疾病,周围神经病变,外周血管病,勃起功能障碍,约70%死于CVD,动脉粥样硬化斑块是导致心血管事件发生的根本原因,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,.,Framingham心脏研究：斑块体积增加，心血管疾病发生风险增加,Noriko Oyama, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28;155-159.,随着斑块进展，心血管疾病发生风险增加,von Birgelen C, et al. Circulation. 2004;110:1579-1585.,斑块+中层横截面积每年变化率(%),Individual Patients (n=56),无事件 (n=36),新发病变PCI (n=6),不稳定型心绞痛(n=7),心梗(n=5),60,50,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,18个月随访期间IVUS斑块进展 vs 心血管事件,颈动脉斑块面积增大，缺血性卒中发生风险升高,一项纵向队列研究，对6,584例25-84岁的健康人群进行调查，随访10年，评估缺血性卒中风险与颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的相关性,Mathiesen EB, et al. Stroke 2011;42;972-978,糖尿病患者的斑块负荷较非糖尿病患者更大,Gao Y, et al. Am J Cardiol. 2011 Sep 15;108(6):809-13,.,斑块负荷：冠脉钙化是其标志物，也是心脏事件的独立预测因子,糖尿病患者的动脉粥样硬化多支病变比例更多，斑块负担更重,Hong YJ, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(3):339-49.,多支病变的比例 (%),斑块负担 (mm2),P0.001,P0.001,65%,29%,79.79.8,74.28.9,ACS患者 (N=422)，进行冠脉血管内超声检查(IVUS),糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病特征,发生早，进展快女性保护作用消失病变弥漫，多支血管病变比例更高远端病变更多，难于血管重建即使血管重建，预后也更差支架术后更容易发生再狭窄ACBG围术期与远期预后更差,因此，糖尿病大血管疾病预防更重要！,Nikolai N. Anichkov (18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关,Konstantinov IE, et al. Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423.,LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,CV-1301-CR-0269 有效期至2014年1月,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块证实了他汀一级预防中的重要意义验证亚洲人群中瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗可真正逆转斑块,SPARCLASTEROID JUPITER,COSMOS,他汀抗动脉粥样硬化的重要历程,2011 SATURN,验证ASTEROID/COSMOS研究结果,他汀抗击动脉粥样硬化斑块的循证证据,CV-1301-CR-0269 有效期至2014年1月,荟萃分析：CIMT每增加0.1mm，心肌梗死和卒中风险分别提高10%和13%,Lorenz MW, et al. Circulation 2007;115(4):45967.,HR(95%CI)：1.10（1.08-1.13）,HR(95%CI)：1.13（1.10-1.16）,IMT每0.1mm差异的风险率(95%CI),SANDS研究：积极 vs. 标准降压降脂对2型糖尿病患者动粥病变的影响,随机、开放标签、盲终点研究（2003年4月2007年7月）,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,入选患者（n=499）:美国4个临床中心的美洲印第安人2型糖尿病，既往无CVD事件年龄40岁,积极降压、降脂治疗组(n=252):LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)SBP115mmHg,随机,标准降压、降脂治疗组(n=247):LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)SBP130mmHg,主要终点：以颈总动脉的IMT评价动脉粥样硬化的进展次要终点：其它颈部和心脏超声学指标和临床事件,SANDS研究：积极降压、降脂治疗能逆转动粥病变,积极治疗组：最后12个月平均LDL-C 1.9mmo/L(72mg/dL)，SBP 117mmHg标准治疗组：最后12个月平均LDL-C 2.7mmol/L(104mg/dL)，SBP 129mmHg,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,无症状的CHD患者 (n=984)IMT最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于 45-70岁)女性 (年龄介于 55-70岁),METEOR 研究设计,瑞舒伐他汀 40 mg (n =702),安慰剂 (n=282),脂质 安全性,CIMT安全性,脂质安全性,CIMT脂质 安全性,脂质安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访:周数:,16,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,导入 / 符合标准,24,32,CIMT= 颈动脉内膜中层厚度,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,METEOR结果：瑞舒伐他汀降LDL-C治疗可显著延缓CIMT增加,CIMT = 颈动脉内膜中层厚度,2007 年 11 月 8 日，由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展,Meta分析：逆转斑块，可降低ACS患者的心梗和重复血管重建风险,Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002,荟萃分析了9项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，,瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列IVUS检查结果患者，n=349),入选患者血管造影确诊 CAD 的患者目标冠状动脉：- 管腔直径减少50 - 病变节段40mm对胆固醇水平无特殊要求18岁,随访:周次:,血脂检测,血脂检测耐受性,IVUS血脂检测耐受性,血脂耐受性,耐受性,耐受性,耐受性,16,20,313,426,539,652,765,878,991,10104,入选条件评价,CAD=冠状动脉疾病；PCI= 经皮冠状动脉介入; IVUS= 血管内超声,ASTEROID 研究设计,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,IVUS血脂检测,# 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p0.001,ASTEROID 研究：LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C的变化百分比#,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇,主要终点：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)以及病情最严重的 10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）的变化,Nissen SE et al. JAMA. 2006;295:1556-65.,mm3,P 0.001,P 0.001,%,SATURN研究：采用IVUS评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀相比对冠脉粥样硬化斑块的影响,目的：比较高剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响,Nicholls S.J. , et al. Current Medical Research 27(6):11191129.,CAD=冠状动脉疾病; IVUS=血管内超声,全剂量随机分组期,瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀80mg相比显著减小总体斑块体积,SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、b 期临床研究，在全球170个临床中心入组1385例有冠状动脉疾病的高胆固醇血症患者，研究治疗期为104周，旨在通过IVUS检查，比较瑞舒伐他汀40 mg/d 和阿托伐他汀80 mg/d 对动脉粥样硬化负荷的影响。,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.,SATURN研究,瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治疗逆转总斑块体积的患者比例高于阿托伐他汀80mg,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):2078-2087,.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,SATURN研究,在糖尿病亚组人群中，仅有瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治疗可显著减小总体斑块体积,Puri R, et al. Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1818-25.,SATURN研究,非糖尿病亚组人群,糖尿病亚组人群,交互P=0.05,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,COSMOS：采用血管内超声在日本人群中评估瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白,亚洲人群，常规剂量,主要终点（采用IVUS评估）：动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,COSMOS结果：瑞舒伐他汀2.5-20mg降LDL-C治疗显著逆转斑块,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,强化降低LDL-C至70mg/dl（1.8mol/L）以下可阻断甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展,1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。,他汀抗击动脉粥样硬化斑块的循证证据,CV-1301-CR-0269 有效期至2014年1月,14%,18%,68%,心肌梗死通常发生在不严重的狭窄,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,斑块破裂引起急性事件,动脉粥样硬化斑块的稳定与其成分相关,通过组织学检测可观察到冠状动脉易损斑块的特征，即使是中度狭窄的病变也可检测出，易损斑块具大的富含脂质的坏死核心(LRNC)、薄纤维帽、且具活动性炎症这些成分的自然进展诱发粥样硬化斑块的纤维帽破裂，从而导致血栓形成因此，鉴别和监测斑块成分对于优化风险评估和患者管理至关重要,1. Underhill HR, et al. Am Heart J 2008; 155(3):584.e1-e8.2. Rader DJ, Daugherty A. Nature 2008; 451(7181):904-913,.,糖尿病患者斑块中脂质含量显著更高,Yonetsu T et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Sep 1;6(5):665-73.,糖尿病患者具有更多易损斑块的成分,Hong YJ, et al. J Cardiol. 2010 Sep;56(2):211-9.,从“体积”到“成分”,1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。,YELLOW研究：强化降脂治疗降低黄色斑块,一项前瞻性、单中心、单盲、随机研究,Annapoorna S Kini, et al. ACC.12 | Chicago | March 2012,主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗后，冠脉脂质负荷指数 (LCBI)的变化。,高剂量瑞舒伐他汀降LDL-C治疗可有效改善斑块脂质成分,Annapoorna S Kini, et al. ACC.12 | Chicago | March 2012,YELLOW研究,ELAN 研究:在ACS患者中应用IB-IVUS评价斑块成分,Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,ELAN 研究:他汀与斑块稳定，逆转机制ACS患者瑞舒伐他汀干预显著降低非罪犯斑块负荷,Otagiri K, et al. Circ J. 2011 Feb 25;75(3):633-41.,84.7-95.6mm3/10mm,12.7%,98.4-80.2mm3/10mm,18.4%,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,ELAN 研究：瑞舒伐他汀降LDL-C治疗有效改善ACS患者的斑块成分,Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.,ELAN 研究（n=20）,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,CV-1301-CR-0269 有效期至2014年1月,LDL-C是2型糖尿病患者CAD风险最重要危险因素之一,UKPDS 23是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，对3055例无动脉粥样硬化相关疾病的新诊断2型糖尿病患者，中位随访7.9年，共发生335例冠脉疾病，评估基线时冠脉疾病的危险因素。,Turner RC et al. BMJ. 1998 Mar 14;316(7134):823-8.,2型糖尿病患者LDL-C每升高1 mmol/L，CAD*风险升高57%UKPDS 23 研究 (n=3055),* CAD：冠状动脉疾病,强化降低LDL-C至70mg/dl（1.8mol/L）以下可阻断甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展,1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556