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骨组织工程 前言 骨缺损在临床上十分常见 治疗比较困难 如何促进骨缺损的尽快愈合 一直是骨科领域努力解决的问题 传统的治疗方法一般采用有自体骨移植 同种异体骨移植和人工骨材料替代 这些方法均不同程度地存在着来源局限且有创 免疫排斥及成骨能力不确定等缺点 前言 上世纪80年代组织工程学的诞生 为骨缺损的临床治疗开辟了崭新的道路 组织工程支架的建构为骨缺损的临床治疗提供了可能 两个概念 组织工程 组织工程是运用工程科学和生命科学的原理及方法 从根本上认识正常的和病理的哺乳动物组织和结构功能的关系 并研究生物学的替代物 以恢复 维持和改进组织的生物替代物 组织工程支架 组织工程支架是组织工程学研究的人工的细胞外基质 为细胞黏附 生长 增殖 新陈代谢 形成新组织提供三维支持 组织工程支架的三维重建 运用组织工程学的方法 研究组织工程支架的三维重建及其生物材料实现 用程序实现支架重建与层层打印 若在建构的组织工程支架上植入种子细胞和生长因子后 能够使病变或损伤的骨组织恢复到天然状态 达到骨缺损修复的极致 从而为临床治疗骨缺损提供技术支持和保障 1 三维重构基于断层数据的三维重构是现在国内外研究的热点 最初的应用是在医学领域 近年来 这项技术又与工业上兴起的RP技术相结合 根据重构的结果 辅以特殊材料快速制造出病体的替代品 这在外科手术中取得显著成效 1973年 第一台临床用的计算机断层扫描装置 CT 研制成功 随着电子计算机科学的发展 使对CT图像进行三维重构成为可能 由此发展起来一系列的三维重构理论 如1990年 德国应用快速制造技术研制出个体匹配性能较好的人工髋关节假肢 1997年 美国应用快速成型制造出人工下颌骨替代病变骨 台湾ChangGungUniversity和ChangGungMemorialHospital合作在计算机的辅助下成功的完成了一个八岁患儿的颅骨修复手术 医生在手术前利用3D CT在计算机上重建了颅骨缺损部分的形状模型 再通过快速成型技术用聚甲基丙烯酸甲酯 PMMA 材料制造出移植的修补骨 与传统的手术方法相比 大大减少了手术时间 提高了手术效率 保障了手术的成功率 国内外研究现状 清华大学与第四军医大学等单位合作 通过快速成型工艺开发了与人骨组织孔隙结构和材料结构高度类似的大断骨修复物 并在国际上率先完成了兔桡骨20mm节段性缺损修复试验 正在积极准备临床试验研究 上海交通大学与上海市第九人民医院合作 在国内首次将快速成型技术设计与制造的定做式人工关节用于临床实践 国内外研究现状 计算机辅助成型是20世纪80年代后期发展起来的 它采用离散 堆积的概念制造组织工程支架 该技术首先对实体或其模型的三维CAD进行分层处理 得到实体或模型的二维界面信息数据 然后根据每层的界面数据 以特定的方法生成与该层界面形状一致的薄片 这一过程反复进行 逐层累加 直至完成三维支架模型 大连理工大学应用Pro E软件实现人膝盖骨的三维重建 2 三维打印自1993年美国麻省理工学院提出基于喷射粘接剂粘接粉末工艺的3DP成形技术以来 经过十几年的发展 国外已经开发出多种新材料新工艺的3DP成形技术 并已生产出相应的三维打印机 美国ZCorp公司与日本RikenInstitute于2000年研制出基于喷墨打印技术的 能够作出彩色原型件的三维打印机 美国3DSystems 荷兰TNO以及德国BMT公司等都生产出自己研制的3DP设备 美国的Stratasys公司在03和04年分别销售了545台和831台Dimension系列三维打印机 凭着这优异成绩连续两年超过了3DSystems公司 同样ZCorp公司也连续两年占据着销售量第二的位置 目前清华大学 西安交大 上海大学等国内科研院所也在积极研发此类设备 三维打印成型图片如下几图 不同材料的三维打印技术成型如下图 3 三维支架材料分类 1 天然无机材料 珊瑚和珊瑚羟基磷灰石 coralhydroxyapatiteCHA 陶瓷化骨 trueboneceramicTBC 胶原 collogen 壳聚糖 chitosan 天然骨衍生材料 bioticbonederivedmaterials 2 人工合成的无机材料 主要以生物活性陶瓷和磷酸钙水泥 calciumphosphatecement CPC 为主 3 常用的可降解合成高分子材料有聚乳酸 polymerlacticacid PLA 聚乙醇酸 polygly collicacid PGA 以及其共聚物PLGA 和聚已内酯 polycaprolactam PCL 等 Vozzi等用微孔注射沉积法制备了PLGA三维多孔支架 该方法是在计算机控制下 通过三轴微孔沉积技术制备支架的 并能用计算机来控制三维支架的 孔径等参数 Narbat等采用溶剂浇铸法制成了羟基磷灰石 明胶的多孔组织工程支架 Xiong等用低温沉积技术制备了聚乳酸 磷酸三钙复合材料的三维多孔支架 通过该法制得的支架孔隙率高达89 6 以上 并且制得支架的机械强度高 可用于骨修复 三 目前研究要点 主要研究内容 1 骨组织工程支架的立体重建使用Matlab软件实现羊前腿骨 部分 的三维重建 腿骨先进行断层扫描 天津第一中心医院提供的CT扫描机 然后对图像进行处理 最后完成三维重建 基于CT图像的人体三维建模大体处理过程是 1 CT图像采集和预处理采集到的断层图像首先应按序编号整理并进行预处理 预处理内容包括图像格式转换 医学图像大都采用DICOM格式 和去污滤波处理等 2 二维断层图像分割和融合把一个断面图像划分为互不相交的多个区域 每个区域只包含同一属性组织 例如肌肉 骨骼等 正确的分割是正确建模的前提 再将源图像分割的结果进行综合 即融合 3 多层图像的综合不同层图像的相互位置校准对整 层间插值和相同属性人体组织的三维合并 4 建模存储及可视化显示采用合理数据结构存储三维数据 生成各种可视化显示 其流程如图2所示 图2三维建模及可视化流程图 数据采集及预处理 分层图像分割 多层对齐 插值 区域合并 生成模型存储 可视化显示 2 骨组织工程支架的三维打印最早由美国麻省理工学院 MIT 于1993年开发的三维打印成型技术 3DP 三维立体打印 ThreeDimensionPrinting 3DP 是快速原型制造 RapidPrototypingManufacturing RPM 的一种方法 3DP是用普通的喷墨打印机来实现的 三维立体打印可以生成任何几何形状 亦可以打印任何材料包括陶瓷 金属 聚合物等 甚至可以控制材料组分 微结构 和表层纹理 三维立体打印的过程 3 骨组织工程支架的材料实现根据支架的组织工程学的要求 选用聚乳酸 PLA 来完成腿骨支架 通过选用不同的制孔剂和采用不同的方法来提高支架的孔隙率和孔径 为支架提供更好的支持 支架要求 理想的组织工程支架应具备以下条件 良好的生物相容性 在生物体内不会引起炎症或致畸反应 适当的生物可降解性 在细胞生长繁殖的同时支架材料同步降解 较高的孔隙率和比表面积 以适于细胞的黏附和生长 细胞间的信号传导 养分传送 以及降解产物和新陈代谢产物的排出 一定的机械强度 作为细胞 生长因子和基因的生物载体 并能控制生长因子的释放 易于加工成所需要的形状 组织工程支架的制备技术1 纤维粘接技术 fiberbonding 2 微粒沥滤技术 particulateleaching 3 气体发泡技术 gasfoaming 4 相分离技术 phaseseparation 5 微孔注射法 m