甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症

1 3 甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症甲状旁腺素与降钙素治疗骨质疏松症 1925 年 Collip 首次从甲状旁腺中发现第一种 钙代谢调节激素 命名为甲状旁腺素 PTH 直到 50 年后才知道 PTH 由 84 个氨基酸组成 1961 年 Copp 等首次在甲状腺 C 细胞中发现第二种钙代谢调 节激素 命名为降钙素 CT 由 32 个氨基酸组成 1970 年 Deluck 和 Kodicek 等首次在维生素代谢产 物中发现第三种钙代谢调节激素 命名为活性维生 素 D3 1 25 OH 2D3 实际上为甾体激素 经过长期研究发现 人血中钙离子浓度的调节 是全身性自身稳定机制中最为高度发达的机制之一 PTH CT 1 25 OH 2D3三种激素的协 调作用维持了骨代谢及血钙的平衡 在这三种激素中 PTH 对血钙浓度的变化最为敏感 PTH 主要通过与骨 肾和肠三个靶器官细胞膜上特异性受体结合发挥药理作用 已知小剂 量 PTH 可促进骨形成 人 CT 在血浆中的半衰期很短 但鲑鱼 CT 半衰期较长 活性为人及 哺乳动物的 30 50 倍 CT 主要作用于破骨细胞 对骨吸收有较强的抑制作用 1 25 OH 2D3 的特点是具有双向调节作用 钙代谢激素类药物的作用机理与体内的钙代谢调节系统 有密切关系 钙代谢激素的发现过程本身就是作用机理研究的结果 一一 刺激成骨细胞活性的骨形成药物刺激成骨细胞活性的骨形成药物 PTHPTH 类药物类药物 骨质疏松症的治疗药物中 大部分是抑制骨吸收药 通过减少破骨细胞的生成或减少 破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收 防止骨量过多丢失 目前 尚缺乏刺激成骨细胞 活性的骨形成药物 PTH 类药物是目前最有前途的骨形成促进剂 将开发用于原发性骨质 疏松症的防治 PTH 的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收 使钙 磷从骨骼中释放 促 进肾小管对钙重吸收 抑制磷回吸收 增加 25 OH D3在肾脏转化为 1 25 OH 2D3 促进肠 道对钙 磷的重吸收 研究表明 PTH 能直接增加破骨细胞数目 增加破骨细胞皱折缘 提高破骨细胞活性 促进骨吸收 然而 PTH 并非直接作用于破骨细胞 它通过作用于成骨 细胞 刺激其释放破骨细胞刺激因子 促进骨吸收 还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由 基产生 改变骨骼微环境 活化破骨细胞 低浓度 PTH 能够刺激大鼠成骨细胞增殖 促进 骨合成代谢 PTH 诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子 I II IGF I II 和 转 化生长因子 TGF 有关 PTH 还能短暂而迅速地促进 c fos 等早期反应基因表达 c fos 基因对于 PTH 调节成骨细胞功能与分化具有重要作用 PTH 治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展 35 年余 大规模临床试验表明 PTH 能 够刺激骨形成 明显提高 每年 7 到 10 骨密度 组织形态测定研究表明 PTH 能够改善 降钙素降低血钙 钙剂升高血 钙 在骨质疏松症的治疗中 我们 到底是要升钙还是降钙 其实最关 键的是有多少钙能进入骨中 2 3 骨质疏松中的微结构 并能逆转以前曾经认为不能逆转的骨退化过程 有文献分析了 PTH 治疗骨质疏松症的疗效和安全性 结果提示 对于绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱导的 骨质疏松症妇女 PTH 治疗能够降低椎体骨折的危险性 增加椎体的骨密度 但对非椎体 骨折的长期安全性和疗效尚不明确 在男性中也观察到了对骨密度和骨折危险性的类似影 响 使用 PTH 治疗骨质疏松症时应当限制治疗时间 不超过 2 年 多项临床前研究显示 间歇性应用低剂量 PTH 能增加孵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨 的骨量及机械强度 研究表明 PTH 能增加成骨细胞数目和活性 通过引导骨内衬细胞转 化为咸骨细胞 而不需要刺激前体细胞的增殖 其还可阻止成骨细胞凋亡 故而 PTH 类药 物被认为是目前最有前途的骨形成促进剂 将开发用于原发性骨质疏松症的防治 Lindsay 等的研究显示 hPTH 可减轻骨质疏松症患者骨痛 使碱性磷酸酶 骨钙素和 I 型胶原羧基端延长肽水平增加 尿羟脯氨酸也增加 表明 PTH 可加快骨转换 PTH 增加骨 吸收指标水平 但骨吸收指标较骨形成指标改变晚 程度轻 一项多中心研究报告 PTH 1 34 使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加 70 新形 成的骨骼形态结构正常 未观察到高钙血症或其它不良反应 Hodsman 等采用 hPTH 1 38 治疗骨质疏松症 1 个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形 成率增加 破骨细胞数目及侵蚀周径也增加 6 个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加 Finkelstein 等用 hPTH 1 34 治疗绝经早期妇女 观察到腰椎骨密度增加 3 4 而对照组骨密度降低 3 5 提示 PTH 可预防原发性骨质疏松症 2000 年 Hodsman 等对 29 例严重骨质疏松症患者进行 PTH 1 34 单独或联合降钙素治 疗 2 年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加 骨转换率增加 3 倍 PTH 1 34 单独治疗与联合降钙素治疗 疗效无差异 二二 作用于神经中枢特异性受体的钙代谢调节激素作用于神经中枢特异性受体的钙代谢调节激素 降钙素降钙素 第二种钙代谢调节激素降钙素 是由 32 个氨基酸组成的多肽激素 分子量为 3419 由甲状腺 C 细胞分泌 是人体调节钙代谢的 一种内源性激素 具有降血钙和降血磷的作用 骨 和肾都是降钙素的靶组织 降钙素注射后 15 分钟 即观察到破骨细胞的活动受抑制 数量减少 使骨 骼中钙的释出减少 而血液中钙进入骨骼的过程仍 继续 从而血钙降低 降钙素可抑制近端肾小管对 钙和磷的重吸收 小剂量降钙素抑制小肠钙的吸收 而大剂量降钙素可促进小肠钙的吸收 它作用于破骨细胞的受体 短期迅速抑制破骨细胞活性 抑制破骨细胞前体向破骨细胞转 换 从而减少破骨细胞数量 抑制骨吸收 降钙素的长期作用主要表现在控制骨损害 改 善骨质量 提高骨骼的强度 从而降低骨折发生率 降钙素的骨内作用是降钙素长远镇痛 的基础 已被用来治疗各种骨病引起的骨痛 其对骨质疏松症的治疗有两个方面的作用 小剂量和大剂量使用降钙素 效果有何不同 长期和短期使用降 钙素 结果又有何不同 3 3 止痛作用和抑制骨吸收及降低骨转换率 减少骨丢失 降钙素作用于神经中枢特异性受体 升高 内啡肽水平 降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞 抑制疼痛介质前列腺素的合成 降钙素通过抑制破骨细胞介导的骨吸收 但骨形成未受到同等抑制 骨形成相对增强 使 骨量增加 短期单独使用降钙素不能使骨量增加 长期单独使用降钙素能否使骨量增加尚 存在不同看法 但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少 必须在治疗时加以注意 目 前临床上短期应用多利用其镇痛作用 可以获得比较满意的止痛效果 该类制剂可作为高 转换型骨质疏松症患者腰背痛 特别是椎体急性骨折时 的首选治疗药物 但骨质疏松所致 的骨量减少 骨结构的破坏短期内不易得到纠正 骨折的危险性依然存在 而且停药后疼 痛症状仍可复现 因此提高骨量 降低骨折的危险性仍为骨质疏松治疗的最终目的 目前 降钙素在治疗骨质疏松症 高血钙 甲状旁腺机能亢进 变形性骨炎及骨骼愈 合等方面显示了良好的疗效 现临床使用的降钙素主要是人工合成的鲑鱼降钙素 其药效 高 作用时间长 稳定性好 副作用小 降钙素拮抗血钙升高 血钙高时降钙素分泌增加 血钙低时分泌下降 以维持生理血钙浓度和生理上维持骨量 降钙素还作用于骨上层细胞 拮抗甲状旁腺素的促进骨钙释放入血的作用 还促进磷从血往骨流入 增加骨表面钙磷复 合体形成 其通过改善钙代谢作用 中枢性镇痛作用和对肌肉收缩功能三个方面来发挥镇 痛作用 对骨质疏松症的腰背痛 骨病引起的骨痛有良好的效果 有报告 每周 1 次肌肉 注射鳗鱼降钙素 20 单位并用钙剂 300mg 日口服 腰椎骨量增加明显高于只服用钙剂 300mg 日组 另有人研究发现 鲑鱼降钙素 100 单位隔日或连日应用 1 2 年后 其骨量增 加 Overgaad 发现经鼻给予鲑鱼降钙素可以抑制骨吸收标记物 增加骨量 预防脊椎压缩 性骨折 降钙素的不良反应通常很轻微 而且与剂量有关 治疗初期可能有脸部潮红 恶 心 呕吐现象 这些不良反应 只要将注射方式改为皮下 并于夜间给药 便可减轻 三三 降钙素与降钙素与 PTHPTH 对血钙的调节作用的差异对血钙的调节作用的差异 比