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OAB疾病基础知识 市场部卫喜康产品组邓喆张业勤 内容 OAB疾病介绍OAB发病机理OAB的诊断OAB的治疗 内容 OAB疾病介绍OAB发病机理OAB的诊断OAB的治疗 OAB的定义 OAB OveractiveBladder 膀胱过度活动症过去有关名词较混乱 如女性尿道综合征 逼尿肌反射亢进 逼尿肌不稳定 不稳定膀胱等 OAB定义 ICS 2002 膀胱过度活动症 OAB 是一种常见症状 具有以下特征 尿急症伴有或不伴有急迫性尿失禁通常伴随尿频和夜尿无感染或其它明显病因 2007年版膀胱过度活动症诊断治疗指南 ICS对OAB的解释 急迫性尿失禁尿液不能控制地漏出 伴有尿急或出现尿急后立即发生 尿急症突然和强迫性的排尿欲望 很难延迟 主诉通常为白天或夜间排尿过于频繁 日间排尿 8次 每次排尿量 200ml OAB 夜尿每夜 1次醒来排尿的主诉 尿频 6 此直接作用已经证实与尿急症相关 但是还有其他病因导致 尿急症是OAB的根本症状 ChappleC ICIposter June2004 OAB分类 干性OAB OABDry 尿频尿急 不伴随尿失禁男性患干性OAB的可能性更大达75 的OAB患者为 干性 OAB 无急迫性尿失禁湿性OAB OABWet 急迫性尿失禁女性更多患有湿性OAB CorcosJ SchickE CanJofUrology2004 11 3 2278 2284 KirbyM etal IntJClinPract2006 60 1263 127 Stewartetal WorldJUrol 2003 20 327 336 男性OAB患者 n 394 女性OAB患者 n 463 NOBLE研究 OAB患者中急迫性尿失禁比例 存在急迫性尿失禁 16 不存在急迫性尿失禁 45 不存在急迫性尿失禁 84 存在急迫性尿失禁 55 OAB与SUI的症状范围 z 尿急症尿频夜尿 SUI Mixed UUI SUI UUI OAB SUI 压力性尿失禁UUI 急迫性尿失禁 WeinA 2004 Inpress OAB和SUI的症状区别 AbramsP WeinAJ TheOveractiveBladder AWidespreadandTreatableCondition ErikSparreMedicalAB 1998 OAB的分类 11 OAB按照发病机制可分为原发OAB继发或伴发的OAB症状 多种疾病均可伴发OAB症状 膀胱出口梗阻 神经源性排尿功能障碍 慢性泌尿系特异性和非特异性感染 急慢性前列腺炎 泌尿系肿瘤 膀胱结石 膀胱及前列腺手术后膀胱痉挛等 OAB症状是泌尿外科最常见的症状 OAB流行广泛 美国OAB患者超过3400万 17 欧洲研究数据显示40岁以上人群中OAB总患病率为16 6 日本OAB患者数据估计为810万 6 75 OAB影响大约5 17 的成年人患病率随年龄增加而升高 Abramsetal AmJManagCare 2002 6 S580 S590 Stewartetal WorldJUrol 2003 20 327 336 欧洲膀胱过度活动症的患病率 40岁以上患者中16 6 有膀胱过度活动症的症状随年龄增长 膀胱过度活动症患病率增高OAB对男性和女性的影响相当 男性 女性 年龄 岁 百分比 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 40 44 45 49 50 54 55 59 60 64 65 69 70 74 75 Milsometal BJUInt 87 760 766 1999 5 14 中国OAB流行情况 由CUA开展 安斯泰来制药赞助的中国首个大规模OAB流行学调查结果已经揭晓 18岁以上人群患病率5 9 40岁以上人群患病率达11 3 是40岁以下人群的10倍 0 7 1 5 28 5 18 7 8 2 4 7 5 9 WangY etal NeurourolUrodyn2011 15 OAB影响患者生活的方方面面 OAB降低患者生活质量 带来沉重负担 AndreaTubaro Urology 2004 64 Suppl6A 2 6 16 与糖尿病相比 OAB对生活质量的影响更大 ANDREATUBARO UROLOGY 2004 64 Suppl6A 2 6 17 OAB疾病不治疗或改善不好会带来的恶性循环 患者百分比 P 0 0001 1 3的65岁以上的老年人发生摔倒 其中因摔倒而引起的髋部骨折导致多种健康问题 甚至死亡2 DarkowT etal Pharmacotherapy 2005 25 511 519 BrownJS etal AmJManagCare 2000Jul 6 11Suppl S574 9 并且 会给患者带来额外的疾病风险1 OAB造成巨大的经济负担 OAB相关费用可包括1 直接费用包括与OAB的治疗 诊断 常规护理和等相关的费用间接费用由于疾病导致失业或找厕所等行为降低了工作效率无形成本与患者承受痛苦 尴尬等所有生活质量降低有关 1 MATTT ROSENBERGetal CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE 2007 74 supplement3 S21 302 KlotzTetal EurUrol2007 51 1654 63 discussion1662 3 3 HuTWetal Urology2003 61 1123 据估计 2007年仅德国每年OAB的相关费用高达39 8亿欧元2美国2000年估计每年OAB相关花费120亿美元3 TakeHomeMessages OAB定义 一种以尿急症状为特征的症候群 常伴有尿频和夜尿症状 可伴或不伴急迫性尿失禁 OAB分类 原发性OAB 继发或伴发的OABOAB与SUI的区别 OAB发病率高 严重影响患者生活质量 需要及时 正确 合理地诊断和治疗 内容 OAB疾病介绍OAB发病机理OAB的诊断OAB的治疗 尿路系统的解剖和生理 尿路系统 尿路系统 肾脏 两个黄豆状器官净化血液中液体及废物帮助维持电解液 蛋白质及其它物质的平衡形成尿液 肾脏 肾脏 两条将肾脏和膀胱连接的管子将尿液从肾脏输送到膀胱 输尿管 尿路系统 输尿管 肌性囊状器官收集和储存尿液通过输尿管收集尿液通过尿道排泄尿液膀胱壁 逼尿肌 膀胱 尿路系统 膀胱 薄壁肌肉管道 传输尿液传输精液尿道结构 尿道前列腺部尿道膜部尿道海绵体部 阴茎部 尿道 尿路系统 尿道 膀胱解剖学 神经系统的结构和功能 中枢神经系统 神经系统 中枢神经系统 脑神经 植物神经系统 外周神经系统 脑 脊髓 脊髓神经 躯体神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 感觉神经 动力神经 植物神经系统 植物神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 去甲肾上腺素 乙酰胆碱 1 2 1 2Adrenergicreceptors 胆碱能受体 逼尿肌收缩 中枢神经系统 脑干 中脑 脑桥 延髓 小脑 大脑半球 膀胱的神经支配 颈神经 胸神经 腰神经 骶神经 交感神经腹下神经 内括约肌 副交感神经腹下神经 膀胱 体神经阴部神经 盆底 外括约肌 36 排尿 排尿周期部分由反射控制部分随意控制 部分非随意控制两个阶段 储尿期 充盈期 尿液流入膀胱直至达到临界容量 逼尿肌松弛 尿道括约肌收缩排尿期 逼尿肌收缩 尿道括约肌松弛 从而使尿液流出 OAB的发病机理 38 OAB病理学 储尿期 排尿期 储尿期 膀胱压力 膀胱充盈 痉挛 尿急 尿失禁发作 尿道括约肌收缩 尿道括约肌持续收缩 尿道括约肌松弛 盆底收缩 盆底收缩 盆底松弛 膀胱逼尿肌松弛 膀胱逼尿肌松弛 膀胱逼尿肌收缩 39 OAB图解 40 OAB是膀胱储尿期的症状 OAB是指在膀胱储尿过程中 膀胱逼尿肌发生不自主的收缩而导致突然膀胱内压过高的状况 此时人体会有一股急迫的 需立即的排尿需求 若不能立刻到达到厕所 往往会有尿失禁的现象 正常人体的排尿生理过程包括泌尿道及大脑 当人体膀胱内尿液量达到近一半时 会发出排尿的讯号经过脊髓神经传到人体的大脑 此时大脑依据当时情况的合适性 促使膀胱逼尿肌放松或收缩而决定排尿与否 正常膀胱 OAB膀胱 41 OAB病因学 OAB的病因尚不十分明确 目前认为有以下四种逼尿肌不稳定 由非神经源性因素所致 储尿期逼尿肌异常收缩引起相应的临床症状膀胱感觉过敏 在较小的膀胱容量时即出现排尿欲尿道及盆底肌功能异常其他原因 如精神行为异常 激素代谢失调等 但逼尿肌异常收缩导致OAB是公认的最重要机制 2009年中华医学会泌尿外科分会颁布 膀胱过度活动症诊断治疗指南 42 42 逼尿肌收缩与乙酰胆碱和胆碱能受体相关 乙酰胆碱和胆碱能受体导致逼尿肌收缩 43 43 乙酰胆碱和胆碱能受体 乙酰胆碱 是排尿相关的最主要神经递质与膀胱收缩 肠蠕动 唾液腺分泌及其它躯体功能相关胆碱能受体激动剂胆碱能受体可分为两种类型 烟碱型 存在于骨骼肌毒蕈碱型 即M胆碱受体 5个亚型 M1 存在于大脑M2 存在于心脏 膀胱M3 存在于唾液腺和膀胱 被认为是主导逼尿肌收缩的主要受体亚型M4 前脑基底 striatumM5 黑质 M受体在体内的分布 AbramsP WeinAJ TheOveractiveBladder AWidespreadandTreatableCondition 1998 M受体在人体功能中具有重要作用 唾液腺 M1 3 4 口干 心肌 M2 心动过速 心悸 眼睛 睫状肌 虹膜 M3 5 眼干 视觉模糊 瞳孔扩大 胃肠道 M1 2 3 减慢传送时间 便秘 影响括约肌 胃酸分泌 CNS M1 2 3 4 5 影响记忆 认知功能 精神 谵妄 嗜睡 幻觉 膀胱 逼尿肌 M2 3 减弱收缩 尿潴留 M受体亚型在全身的分布 及其被拮抗时的反应 M受体在膀胱的分布 膀胱中主要存在M3和M2两种M受体亚型膀胱中的M3受体主导膀胱逼尿肌的收缩 是与OAB症状密切相关的受体亚型OAB患者膀胱中M3受体亚型的上调较M2受体的上调更为显著逼尿肌过度活动时 M3受体拮抗剂降低肌张力作用更显著 卢根生 宋波 熊恩庆等 大鼠不稳定膀胱与MR亚型密度改变关系的实验研究 J 第三军医大学学报 2002 24 12 1437 1438 M受体拮抗剂类药物 可阻止膀胱中乙酰胆碱与M受体结合 从而抑制逼尿肌收缩 有效缓解OAB症状 OAB的危险因素 年龄 65 神经系统疾病 中风 多发硬化 帕金森疾病 脊髓损伤 膀胱出口梗阻 男性 前列腺肥大 女性压力性尿失禁盆腔器官脱垂 女性 阴道及子宫脱垂 慢性尿路感染 不良生活习惯也会加重OAB 过多液体摄取饮酒咖啡因利尿剂作用 增加尿产生增加膀胱收缩激发膀胱神经碳酸饮料吸烟尼古丁可能会导致膀胱收缩咳嗽可能会刺激膀胱收缩辛辣的食物或酸性食物 柑橘类等 TakeHomeMessages OAB是储尿期的症状逼尿肌收缩异常是OAB发病公认最重要的发病机制乙酰胆碱是排尿相关的最主要的神经递质 乙酰胆碱和胆碱能受体结合导致逼尿肌收缩膀胱中主要存在M3和M2两种M受体亚型 M3受体主导膀胱逼尿肌的收缩是与OAB症状密切相关的受体亚型 内容 OAB疾病介绍OAB发病机理OAB的诊断OAB的治疗 如何从众多泌尿 妇科疾病中及时发现OAB OAB虽然是一个独立的征候群 但在临床上 常常出现其他疾病中 如 MattT Rosenberg etal ClevelandClinicJournalofMedicine 2007 74 supplement3 S21 30 单纯OAB仅占5 23 其他疾病也常常存在OAB症状 48 1 良性前列腺增生 BPH 患者存在OAB症状 46 4 压力性尿失禁患者存在OAB症状 39 3 泌尿系统感染患者存在OAB症状 JerryG Blaivas THEJOURNALOFUROLOGY Vol 182 2814 2818 December2009YuHJ etal UrolInt 2006 77 4 327 333 OAB是一个独立的征候群 但在临床上 有许多疾病也可出现OAB症状 容易被忽视 OAB的全面诊断 2009年版膀胱过度活动症临床诊治指南 OAB全面诊断 2009年版膀胱过度活动症临床诊治指南 OAB需要有效且特异性的评估工具 30 的患者在就诊时没有被规范的诊断和评估180 的患者没有进一步的相关检查1仅6 7 的患者能够得到合理的治疗2OAB需要简单的诊断工具进行快速得初步诊断 提高临床实践的方便程度规范的诊断工具也便于医生进行统一的评估 1 SurveyconductedbyGallupGroup EuropeanStudy 2 MorantSVetal IntJClinPract 2008 62 5 688 94 OABSS高效实用的OAB诊断评估工具 三个简单问题 快速筛选OAB 患者只要具有以上1项症状 就可能患OAB OsamuYamaguchietal InternationalJournalofUrology 2009 16 126 142 OABSS 简单 方便 可靠地协助OAB的诊断及评估 OABSS是日本东京大学 日本红十字医学中心YukioHomma教授设计的量表 他已授权CUA和安斯泰来制药进行在中国的推广 OABSS定量诊断标准 基于OABSS量表 当问题3 尿急 的得分 2分以上 且整个OABSS得分在3分以上 就可诊断为OAB OAB患者严重程度分级 3 OABSS 5 轻度OABOABSS6 11 中度OABOABSS 12 重度OAB OsamuYamaguchi etal InternationalJournalofUrology 2009 16 126 142 特别注意的是 尿急是OAB的核心症状 无尿急这一主诉不能确诊OAB OABSS反映患者病情变化的精确指标 OABSS总评分评估药物疗效的敏感度高于任何单一症状的评估 注 敏感度是指由于不同因素引起的差别 是衡量处理效应大小的指标 指标数值越大 说明该处理的效应越大 OABSS间接反映患者生活质量状态 提高患者生活质量是OAB治疗的目标之一 研究表明 OABSS与生活质量评估量表KHQ成正相关 因此 OABSS虽然未直接评估QOL 但OABSS能够反映出治疗前后患者生活质量的改善程度 HommaY etal Urology 2006 68 2 318 23 KHQ King s健康问卷 中国OAB患者应用OABSS进行症状评价的可行性得到了证实 OABSS对中国OAB患者结果评估的重复信度好 XUkexinetal ChinJUrol 2010 11 31 727 731 OABSS与排尿日志卡上的临床变量 IPSS总评分及PPBC之间的相关程度高 在中国临床研究中应用OABSS进行OAB症状评估是切实可行的 XUkexinetal ChinJUrol 2010 11 31 727 731 中国OAB患者应用OABSS进行症状评价的可行性得到了证实 中国人群中OABSS相关研究的1期结果报告显示 OABSS对中国OAB患者2周间隔的结果评估重复性较好 OABSS总评分的重复信度极好 ICC 0 8935 表OABSS总评分基线和访视2间的内部相关系数在各个问题中 白天和夜间排尿次数的重复信度较好 尿急和急迫性尿失禁的重复信度很好表OABSS各个问题评分基线和访视2间的Kappa系数 OABSS在国际上得到广泛推荐和使用 TakeHomeMessages OAB诊断 包括筛选性检查和选择性检查OABSS高效实用的OAB诊断评估工具 当问题3 尿急 的得分 2分以上 且整个OABSS得分在3分以上 就可诊断为OAB OAB患者严重程度分级 3 OABSS 5 轻度OABOABSS6 11 中度OABOABSS 12 重度OAB 内容 OAB疾病介绍OAB发病机理OAB的诊断OAB的治疗 OAB治疗目标应从以下方面考虑 HegdeSS BrJPharmacol 2006 147 suppl2 S80 S87 StaskinDR etal AmJMed 2006 119 3suppl1 9 15 CardozoL etal JUrol 2005 173 1214 1218 OAB的治疗方法 首选治疗行为训练药物治疗一线药物 M受体拮抗剂其他药物可选治疗 仅适用于行为治疗和药物治疗无效的患者 应该考虑为最后的选择手段 A型肉毒毒素膀胱逼尿肌多点注射膀胱灌注辣椒辣素 RTX 透明质酸酶神经调节外科手术 2007版 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 抑制膀胱的非自主收缩增加膀胱容量 行为训练 目的 加强中枢的控制作用原理 重新学习和掌握控制排尿的技能 打断精神因素的恶性循环 降低膀胱的敏感性治疗优势 避免手术治疗或药物治疗的并发症甚至死亡率 药物治疗 药物治疗乃OAB的最广泛使用的治疗 由于逼尿肌的收缩是由乙酰胆碱与M3受体结合引起的 因此M受体拮抗剂是OAB的首选治疗OAB症状的缓解通过 抑制膀胱的非自主收缩降低膀胱内压力增加膀胱的顺应性提高排尿的容量阈值副作用的发生会影响药物治疗 副作用主要为口干 胃肠反应 如便秘 及对中枢神经系统的影响 越来越高的安全性和膀胱选择性是M受体拮抗剂类药物发展的趋势 Tolterodine托特罗定 对膀胱毒蕈碱受体的选择性大于唾液腺对M2或M3没有明显的选择性最大剂量4mg day 不能再增加剂量与其他抗胆碱药物可能发生相互作用剂型包括 速释缓释 为针对性治疗OAB的最传统药物 已经使用25年其传统剂型为最便宜的OAB治疗药物虽然药物的使用安全性良好 但确实乃副作用最强的药物 副作用发生率50 90 因副作用终止治疗者25 40 目前存在不同的剂型 速释缓释透皮贴剂 OXY TDS OXY TDS 已在国内完成III期临床药物研究 Oxybutynin 奥昔布宁 卫喜康 索利那新 更高的膀胱选择性 索利那新在同类中膀胱的选择性最高因此疗效更强 口干等副作用更少 AkiyoshiOhtake etal EurJPharmacol 2004 492 2 3 243 250 膀胱 唾液腺的选择性 卫喜康 索利那新 进一步高选M3受体 MalhotraB GandelmanK SachseR WoodN MichelMC Thedesignanddevelopmentoffesoterodineasaprodrugof5 hydroxymethyltolterodine 5 HMT theactivemetaboliteoftolterodine CurrMedChem 2009 16 33 4481 9 膀胱中主要存在M2及M3两种受体 数量上M2多于M3 但含量较少的M3受体主导膀胱逼尿肌的收缩 是被公认为与OAB症状密切相关的受体亚型 索利那新 更直接作用于膀胱的基础上进一步高选M3受体索利那新M3 M2受体亲和力之比高达14 2倍 奥昔布宁为6 2倍 而曲司氯铵和托特罗定为1左右 说明索利那新对膀胱M3受体的选择性更高 临床作用更直接 78 第3届国际尿失禁咨询委员会 ICI 对OAB治疗药物的评估与推荐 索利那新等M受体拮抗剂药物是被强烈推荐的治疗OAB的A级药物 而临床上常用的黄酮哌酯由于缺乏循证医学证据已被列为不被推荐的D级药物 卫喜康 索利那新 受到权威机构和指南的推荐 廖利民 中国康复理论与实践 2008 14 288 290 各国OAB治疗指南均将M受体拮抗剂作为一线选择 其中索利那新被强烈推荐 国际尿控学会 ICS 1 尿失禁的药物治疗 中华医学会泌尿外科学分会3 中国膀胱过度活动症临床诊治指南 日本泌尿器科学会 JUA 4 膀胱过度活动症诊疗指南 卫喜康 索利那新 受到权威机构和指南的推荐 TheInternationalContinenceSociety Incontinencemanagement edition2005 3 2009年版膀胱过度活动症临床诊治指南 4 OsamuYamaguchi etal InternationalJourna