抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状

抗血管生成药物在恶性肿瘤的治疗现状,Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186,血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用,抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效,大分子抗体贝伐珠单抗（VEGF）阿柏西普（VEGFR）雷莫芦单抗（VEGFR）小分子TKI索拉非尼舒尼替尼阿西替尼布立尼布帕唑帕尼阿帕替尼,Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974.,1,胃癌篇,2,结直肠篇,3,乳腺癌篇,4,总结,目录 CONTENTS,晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总,在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破,2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计,主要研究终点：6个月无进展生存分层因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃结合部癌 vs. 胃癌,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,研究结果：PFS、OS未观察到获益,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,PFS,OS,不良事件中高血压发生率明显升高,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高,*根据RECIST 1.1, 由Dana-Farber/Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估系统进行评估,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高OS有提高趋势,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,研究结论,阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效两组患者耐受均较好，除了阿柏西普组患者高血压发生率升高 阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0-2级高血压患者是否有获益，需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实。,Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4,RAINFALL研究设计,分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理位置主要终点：PFS次要终点：OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原性探索性终点：生物标志物,入组标准：转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌既往未接受系统化疗，辅助/新辅助化疗除外ECOG PS 0-1根据RECIST1.1标准病灶可测量或不可测量但可评估排除标准：HER2阳性肿瘤食管肿瘤或者鳞癌中枢神经系统转移,Fuchs C, et al. 2016 ASCO GI,Poster, abs TPS178.,一线治疗小结,在先前进行的一线抗血管治疗中，所有的试验结果均不甚满意，包括贝伐珠单抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二线中取得成功的雷莫芦单抗一线仍未突破2016年ASCO-GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索,晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总,二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市,REGARD/RAINBOW研究设计：,REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究,主要终点：OS,1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延长主要研究终点OS,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW ：延长主要研究终点OS,Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,REGARD：肿瘤缓解患者Swimmer Plots,53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周内达到缓解19/53(36%)RAM+PAC,6/33(18%)PBO+PAC的患者缓解持续时间6个月6/53(11%)RAM+PAC,2/33(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间 1年79/92(86%)RAM+PAC，47/54(87%)PBO+PAC的患者在12周内达到缓解38/79(48%)RAM+PAC,11/47(23%)PBO+PAC的患者缓解持续时间 6个月10/79(13%)RAM+PAC,3/47(6%)PBO+PAC的患者缓解持续时间 1年,Gyorgy Bodoky, et al. 2016 ASCO GI, Poster, Abs 45,REGARD：特殊不良反应,Hansjochen Wilke, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 122435,REGARD/RAINBOW研究结论,REGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSRAINBOW研究达到主要研究终点 - RAM+PTX获得了有统计学意义的OS提高2个月，死亡风险下降19% - PFS和ORR也有统计学意义获益 RAINBOW研究和最近发表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线抗血管治疗的有效性,Hansjochen Wilke, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 122435,二线治疗小结,在二线随机对照临床试验中，舒尼替尼研究未能提高患者总生存雷莫芦单抗的REGARD研究跟安慰剂对照获得阳性结果另一个二线研究跟紫杉醇单药对比依然取得阳性结果因此雷莫芦单抗得到FDA批准上市并获得NCCN指南推荐，但在中国仍未上市,晚期胃癌三线抗血管靶向研究,胃癌三线治疗方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均获得成功，但经过中国CFDA批准上市的只有阿帕替尼,全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1,1 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心入组时间2012.11-2014.022015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,INTEGRATE研究：一项随机对照的瑞格菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的期研究研究设计,分层因素一线 VS 二线地理区域,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,主要终点：PFS,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,PFS亚组分析,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,次要终点：OS,研究结论,相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS并没有观察到延长的趋势不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的，但是在所有的区域以及其他亚组都是获益的瑞戈菲尼在该研究的复发性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好， 同前期报道结果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经获批开展,2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.,阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、与安慰剂对照的III期研究研究设计,多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,28天为一个治疗周期分层因素：转移灶的数量（2对比2）,主要研究终点OS（FAS和PPS人群）,OS（FAS）,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,OS（PPS）,次要研究终点PFS（FAS和PPS人群）,PFS(FAS),PFS(PPS),Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,次要研究终点肿瘤缓解率,ORR=Objective Response Rate;DCR=Disease Control Rate.,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,安全性：3/4级不良反应（发生率5%）,研究结论,阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼单药是晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择,Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,三线治疗小结,三线治疗方面，瑞格菲尼研究达到主要终点PFS有获益，但是OS并未显著延长。在国内也未上市。阿帕替尼的OS和PFS均有显著延长，被CFDA批准上市，是目前国内唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向药物,1,胃癌篇,2,结直肠篇,3,乳腺癌癌,4,总结,目录 CONTENTS,随着治疗选择的发展,改善了mCRC预后,BSC, best supportive care.Cunningham D, et al. Lancet 1998;352(9138):1413-1418. Van Cutsem E, et al. Br J Cancer. 2004;90(6) Rothenberg M, et al. J Clin Oncol.2003;21(11):2059-2069. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. Cunningham D, et al,N Engl J Med.2004;351(4):337-345. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1408-1417. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol, 2007;25(13):1658-1664. Van Cusem E, et al. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.Crothey A, et al. Lancet, 2013;381(9863):303-312.Tabemero J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. Mayer RJ, et al. N Engl J Med.2015;372(20):1909-1919.,转移性结直肠癌的分子标记物,mCRC的分子标记物：新信息,Douillard J-Y, et al. N Engl J Med.2013;369(11):1023-1034.,*15%-20% depending on clinical trial source,17% RAS mutant non-exon 2,结直肠癌诊疗路径,Modified from NCCN guideline,KRAS野生型患者中，标准化疗联合抗血管生成和EGFR单抗疗效相当,主要研究终点,RAS野生型患者中两种靶向药物OS相当,Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014.Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,KRAS RAS WT OS,主要研究终点：ITT人群OS,P=0.40,80405研究,ITT = 意向治疗; ORR = 总缓解率; OS = 总生存期,Chemo + 西妥昔单抗,Chemo + 贝伐珠单抗,29.0 31.2,29.9 32.0,mCRC患者，姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移,瑞戈非尼,BSC,贝伐珠单抗+ CT双药,EGFR抑制剂 伊立替康,瑞戈非尼,BSC,贝伐珠单抗 + CT双药,瑞戈非尼,BSC,EGFR抑制剂 + CT双药,分子检测,所有RAS WT (48%),任何RAS MT (52%),贝伐珠单抗 + CT双药,PD1,PD2,PD3,PD4,贝伐珠单抗+ CT双药,贝伐珠单抗 + CT双药,抗血管生成治疗具有普适性(野生型或突变),阿帕替尼,间隔治疗,持续化疗,维持治疗,高强度、低毒性在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗,一线治疗：维持治疗是一种理想选择,高强度、高毒性标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受,低强度、低毒性在标准的高强度化疗中间完全停止化疗,小分子VEGFR TKI在维持方面的患者依从性优势，值得探索,一线维持治疗的循证学依据,当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展,Regorafenib(BAY 71-4506), 一种靶向多个肿瘤通路的口服多激酶抑制剂,Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-255.Mross K, et al. Clin Cancer Res,2012;18(9):2658-2667.Strumberg D, et al. Expert Opin Invest Drugs, 2012;21(6):879-889,Regorafenib,抑制增殖,抑制肿瘤微循环信号传导,抑制肿瘤血管生成,KITPDGFRRET,PDGFR-FGFR,VEGFR1-3TIE2,CORRECT and CONCUR研究,HR, hazard ratio; OS; overall survival; R,randomization,阿帕替尼治疗mCRC的II期临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,mCRC通过连续治疗取得OS获益幅度的影响比例,1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019.2.Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.3.Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-2019.4.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol.2007;25(12)1539-1544.5.Petters M, et al. J Clin Oncol.2010;28(31):4706-4713.6.Bennouna J, et al. Lancet Oncol.2013;14(1):29-37.7.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.8.Tabernero J, et al. J Clin Oncol.2015;33(suppl 3):Abstract 512.9.Grothey A, et al. Lancet 2013;318(9863):303-31210.LI J, et al. Lancet. 2015;16(6):619-629.11.Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919.,2L,3/4L,注意：以上比较资料均为非头对头试验,a KRAS WT subset；P值=无显著意义b KRAS WT subset；P值=显著意义,1,胃癌篇