结直肠癌基因检测培训.ppt

结直肠癌个体化用药基因检测 背景介绍 中国癌情告急 2018年 国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据 2014年全国恶性肿癌估计新发病例数380 4万例 男性211 4万例 女性169 0万例 平均每分钟7个人被确诊为癌症 结直肠癌属于发病率前五的癌症 约占所有病例的9 74 结直肠癌新发病例在我国男性 女性中分别排名第4位及第3位 死亡病例在全国男性 女性中分别排名第5位及第4位 中国癌症五年存活率 中国癌症五年存活率仅三成 肿瘤的发生 致癌基因 与细胞增殖相关的基因 产生细胞周期蛋白 转录因子 生长因子及相关信号传导受体等 抑癌基因 主要是抑制细胞增殖 促进细胞分化和抑制细胞迁移 产生转录调节子 DNA损伤修复 分列抑制 细胞粘附分子等 这些基因一旦发生突变 细胞即进入不受细胞周期调控的恶性增殖 进一步演变成肿瘤及癌细胞 致癌外因 物理性 化学性 生物性 致癌内因 原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失 归根结底 肿瘤是基因病 内因 基因 外因 环境因素 肿瘤 肿瘤的发展 免疫学方法 生物物理学方法 基因组学方法 基因水平 易感基因 疾病易感 肿瘤的治疗方法 肿瘤治疗方法 手术治疗放射治疗化学药物靶向药物免疫治疗联合治疗 基因检测成为指南共识 结直肠癌靶向治疗 靶向治疗成为趋势 在过去的几十年中 人们对结直肠癌发病的分子学特性有了越来越多的认识 数十种与结直肠癌疗效预测或预后相关的分子标志得到了阐述 以往研究数据显示 以腺癌为主的结直肠癌中存在多种较为常见的基因突变 主要涉及KRAS BRAF EGFR PIK3CA NRAS ERBB2等等 针对这些基因突变的检测成为结直肠癌患者用药策略选择及预后的重要依据 对于结直肠癌相关驱动基因检测阳性的患者 通过靶向药物治疗 生存期可得到明显延长 截止2018年10月已经获得FDA批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表 贝伐单抗 Avastin 西妥昔单抗 Erbitux 帕尼单抗 Vectibix ziv aflibercept 阿柏西普 Zaltrap 瑞戈非尼 Stivarga Ramucirumab 雷莫芦单抗 Cyramza Nivolumab 纳武单抗 Opdivo Ipilimumab 伊匹单抗 Yervoy FDA批准的靶向药物 靶药与基因 结直肠癌NCCN临床实践指南 2018v2 靶药与基因 结直肠癌与RAS基因 RAS基因是最为重要的癌基因之一 在转移性结直肠癌 mCRC 中 大约50 的患者具有RAS基因突变 RAS家族包括KRAS HRAS和NRAS三种基因 结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS 其突变率波动在30 45 KRAS第2外显子第12 13密码子突变超过95 KRAS突变与不良预后 1998年 著名的美国国立癌症研究所杂志 JNatlCancerInst 刊登了多国 多中心协作研究 结果显示 KRAS突变增加各分期患者的死亡风险 是结直肠癌的不良预后因素 KRAS基因状态是mCRC抗EGFR治疗的重要预测指标 存在KRAS基因突变的患者 使用抗EGFR药物治疗不敏感 肿瘤部位是 IV期结直肠癌独立的的预后因素 右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠 与治疗手段无关 原发癌位于右半结肠是EGFR靶向治疗的负性疗效 即疗效不佳或无效 预测指标 2017年NCCN指南更新 RAS野生型mCRC的一线靶向治疗 EGFR单抗仅限于左半结肠癌患者 结直肠癌与BRAF基因 BRAF基因编码MAPK途径的蛋白激酶 600密码子突变导致BRAF蛋白结构性活化 诱导MAPK途径活化 最常见的是V600E突变 主要发生于黑色素瘤 结肠癌和甲状腺癌中 BRAFV600E可帮助临床医生进行结直肠癌的预后管理和治疗指导 BRAFV600E突变会预示着更低的总生存期 尤其对于晚期患者而言 V600E突变阳性预示预后非常差 约2 2 的转移性结直肠癌有非V600BRAF基因突变 非V600BRAF突变患者的中位总生存时间更长 多变量分析显示 非V600BRAF突变是总生存较好的独立相关因素 JClinOncol 2017 5 9 其他基因的临床价值 结直肠癌分子检测策略 ColorectalCancer HowEmergingMolecularUnderstandingAffectsTreatmentDecisions 结直肠癌免疫治疗 PD 1 PD L1免疫疗法机制 PD 1 PD L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法 旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症 通过阻断PD 1 PD L1信号通路使癌细胞死亡 具有治疗多种类型肿瘤的潜力 有望实质性改善患者总生存期 OS PD 1抑制剂与结直肠癌 NCT01876511研究结果表明 PD 1单抗治疗对MSI H的mCRC表现出高缓解率 如图 黑线 红线分别代表MSI H和MSS的患者 无论是从无进展生存期还是总体生存率来看 同样是接受Keytruda治疗的情况下 具有MSI H特征的比具有MSS 微卫星稳定性 特征的mCRC患者生存期更长 MSI H ORR 40 PFS 78 MSS ORR 0 PFS 11 MPFS 2 2m PFS 5 0m FDA批准Keytruda治疗MSI H的mCRC LeDT UramJN WangH Le etal NEnglJMed 2015Jun25 372 26 2509 20 doi 10 1056 NEJMoa1500596 NCCN指南 NCCN指南建议所有的结直肠癌患者都要检测MSI或MMR 乐土产品 乐土结直肠癌检测方案 注 早期的患者如果使用外周血进行检测 对于检测准确性无法保证 并不提供后报告续解读 结直肠癌用药检测产品 结直肠癌用药检测产品 产品特点 多技术平台 目前在ctDNA检测领域潜力最大的技术平台是第二代测序 NGS 和数字PCR ddPCR 1 灵敏度较高 血液ctDNA含量很低 大多低于cfDNA总量的1 其他技术很难从正常组织DNA中检测出异常的ctDNA 这两种技术保证了检出下限 虽然目前也有研究用qPCR 定量PCR 和基因芯片检测ctDNA的 但灵敏度还是大大低于NGS和ddPCR 2 随着未来靶向药物数量的增加 对检测通量会有更高的要求 低通量检测技术就大大受限 专利技术 UMI技术 使用UMI技术 筛选出模板分子 过滤扩增和测序造成的随机错误 增加检测的准确性 产品立足点 同样一个检测项目 有的机构检测基因数量达几百种 平均下来才划一个基因不到100块钱 比我们的便宜很多 在患者看来 便宜且多 在专家看来不然 我们的检测套餐设定具有梯度实用性 我们推出针对肺癌和结直肠癌的小检测容量套餐也是避免无效检测 每一个基因都严格遵循NCCN指南推荐及FDA CFDA批准与对应癌种所用把药明确相关的靶点基因 以及NCCN指南推荐推荐的化疗药物疗效及毒副相关的基因 我们所有检测套餐里每一个基因都严格遵循NCCN指南推荐及FDA CFDA批准与对应癌种所用把药明确相关的靶点基因 以及NCCN指南推荐推荐的化疗药物疗效及毒副相关的基因 在有一些城市部分靶