免疫学抗原

1,第二章 抗 原 ( Antigen, Ag),李智涛医学院 免疫学教研室,2,掌握抗原的概念、抗原的两种特性； 抗原的异物性与特异性熟悉影响抗原免疫应答的因素； 抗原的种类了解超抗原、佐剂、丝裂原的概念,目的要求,3,主要内容,概述抗原的异物性与特异性影响抗原诱导免疫应答的因素 抗原的种类 非特异性免疫刺激剂,4,特异性免疫应答的基本过程,5,抗原的概念,概 述,抗原（antigen, Ag）指能与T细胞、B淋巴细胞表面的受体（TCR或BCR）特异性识别并结合，诱导T,B细胞活化产生（特异性）免疫应答，即增殖分化产生抗体或效应性T淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。,6,抗原的两个基本特性,Ag,B,T,浆细胞,效应性T细胞,抗体,T,指抗原能刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。,1.免疫原性(immunogenicity),7,指抗原与其诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。又叫免疫反应性，或反应原性。,2.抗原性(antigenicity),8,9,完全抗原（complete antigen) -即通常所称的抗原 同时具有免疫原性和抗原性的物质。半抗原（hapten） 又称不完全抗原（incomplete antigen），只具备抗原性而不具备免疫原性的物质。 半抗原与适当的载体结合即可成为完全抗原载体（carrier） 赋予半抗原以免疫原性的蛋白质。 半抗原 + 蛋白质 完全抗原,完全抗原与半抗原,10,药物引起的荨麻疹（A）和溶血性贫血（B）,A,B,11,特异性：物质之间的相互吻合性或针对性。 抗原特异性：即抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所显示的专一性。表现在：免疫原性的特异性抗原性的特异性亦即某一抗原只能刺激机体产生特定的抗体或致敏淋巴细胞, 并只能与这种特定的抗体或淋巴细胞结合或相互作用。,第一节 抗原的特异性,12,乙肝疫苗 刺激机体产生抗乙肝病毒的抗体抗乙肝病毒抗体 与乙肝病毒结合，而不与丙肝或甲肝病毒结合。意义：* 特异性是免疫应答最重要的特点，也是免疫学诊断和防治的理论依据。,13,（一）决定抗原特异性的分子结构基础 抗原表位,抗原表位的的概念,抗原表位(epitope) ,亦称抗原决定基 (antigenic determinant) ： 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。是与淋巴细胞表面相应受体（TCR/BCR）及抗体结合的基本结构单位。它既是被免疫细胞识别的靶结构，同时又是抗原性具有特异性的物质基础。通常515个氨基酸残基，57个多糖残基或核苷酸可构成一个表位。一个抗原表位的特异性由组成它的所有残基共同决定。,14,抗原结合价 抗原分子表面能够与抗体分子结合的功能性表位的数量。一个半抗原相当于一个抗原表位，仅能与抗体分子的一个结合部位结合。 天然抗原一般都是大分子，含多种、多个抗原表位，是多价抗原，可以和多个抗体分子结合。,15,抗原特异性的物质基础是抗原表位。其特异性不仅取决于抗原表位的性质和数目，而且与化学基团的空间位置以及空间构象密切相关。,影响抗原特异性的因素,16,化学基团的性质决定抗原的特异性,17,苯 胺 邻位氨基苯甲酸 间位氨基苯甲酸 对位氨基苯甲酸,抗载体邻位氨基苯甲酸抗载体间位氨基苯甲酸抗载体对位氨基苯甲酸,针对下列物质 的抗血清,半抗原,化学基团（COOH）的位置对半抗原-抗体反应特异性的影响,- + - - - - + - - - - +,18,（二）抗原表位的类型,1.根据结构分为：顺序表位 主要有连续性、线性排列的短肽构成，又称线性表位 。 构象表位 由序列上不连续排列、空间上形成特定构象的短肽、多糖残基或核苷酸所构成，也称非线性表位。2. 按识别的免疫细胞分类：T细胞表位 由TCR识别的抗原决定基，主要是线性决定基。 B细胞表位 由BCR（抗体）识别的抗原决定基，可识别构象或线性表位。,19,抗原连续性表位与非连续性表位,20,21,T细胞和B细胞抗原表位的特性的比较,T细胞识别表位 B细胞识别表位表位受体 TCR BCRMHC分子 必需 不需表位性质 主要是线性多肽 天然多肽、多糖、脂 多糖、有机化合物表位大小 8-12氨基酸(CD8+T) 5-15氨基酸、5-7单糖 12-17氨基酸(CD4+T) 或5-7个核苷酸表位类型 线性表位 构象表位、线性表位表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面,22,（三）半抗原（表位）-载体作用,在人工抗原中，表位（半抗原）为简单的有机化学分子，与蛋白质载体偶联后，可诱导出抗半抗原抗体。在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体中的抗原表位给CD4 T细胞，Th细胞识别载体表位，这样载体就可把特异T细胞和B细胞连接起来（TB桥联），T细胞才能激活B细胞。,23,半抗原(表位）,+,载体,抗体,完全抗原,24,（五）共同抗原与交叉反应共同抗原(common antigen): 不同的抗原具有相同或相似的抗原决定基（共同表位），互称为共同抗原或者交叉抗原。交叉反应(cross reaction): 抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似抗原表位的不同抗原（共同抗原）发生的反应。,25,Ag,Ag,交叉反应的基础: 共同表位 （Ab1可识别Ag1、2、3分子上的决定基）,26,（一）抗原异质性与共同表位 抗原异质性：即抗原物质的非均一性,多数抗原性物质由不同分子组成，而同一分子表面可存在不同的表位。 共同表位: 即不同的抗原上存在的相同或相似的抗原决定基。 （二）交叉抗原的意义 引起疾病：如链球菌感染后引起的风湿性心肌炎、急性肾小球肾炎等诊断：立克次体感染诊断用变形杆菌抗原代替,27,第二节 影响抗原免疫原性的因素,一.抗原的异物性 异物：其经典含义是指非机体自身物质。 现定义为在胚胎期未与免疫活性细胞充分接触过的物质。抗原的异物性是决定免疫原性的首要条件。异物性的程度取决于抗原与机体的亲缘关系：亲缘关系或种属关系越远，则异物性越强，免疫原性越强。 (异种物质, 同种异体物质, 自身抗原),28,二、抗原分子的理化性质,化学性质：多数蛋白为良好抗原; 多肽、多糖及脂类亦具一定的免疫原性。分子量大小：抗原的分子量一般为10kDa ，且分子量越大，免疫原性越强。原因：不易被降解、抗原表位越多、分子结构复杂。分子量5KD的肽类一般无免疫原性。,结构的复杂性与特殊的化学基团: 如含芳香族氨基酸的蛋白质免疫原性强 。核酸的免疫原性弱，脂类一般无免疫原性。分子构象 构象表位的改变影响抗原的免疫原性,抗原表位的易接近性（accessibility)一定的物理性状：环状结构直链分子； 聚合状态单体； 颗粒性可溶性,29,四、抗原进入机体的方式 抗原进入机体的数量、途径、次数、两次免疫间的间隔时间以及免疫佐剂的应用和佐剂类型等都明显影响机体对抗原的应答。 抗原物质需从非经口途径进入机体。其由强及弱的规律为： 皮内皮下肌肉腹腔(仅限于动物)静脉。,三、 宿主方面的因素遗传因素 无论是在不同种属还是同一种属，个体对某种物质产生免疫应答的能力都存在着极大的差异。年龄、性别和健康状况,30,五、佐剂的使用 弗氏佐剂 主要诱导IgG。 明矾 主要诱导IgE。CpG 主要诱导细胞免疫应答。,31,第三节抗原的种类,（一）依据诱生抗体时需否Th细胞参与分类： 胸腺依赖性抗原(thymus-dependent antigen,TD-Ag) ，亦称T细胞依赖性抗原 ，绝大多数蛋白及细胞抗原属于TD抗原. 胸腺非依赖抗原(thymus-independent antigen, TI- Ag)，亦称T细胞非依赖抗原。 TI-1抗原: 具有激活多克隆B细胞作用, 可刺激成熟与不成熟的B细胞活化、增殖, 主要代表为细菌脂多糖; TI-2抗原: 表面为多个重复表位, 但只能刺激成熟的B细胞活化, 该类抗原包括肺炎荚膜多糖,聚合鞭毛素等.,32,根据诱生抗体时对T细胞的依赖性,33,TD-Ag和TI-Ag的特性比较,34,TD抗原和TI抗原示意图,35,（二） 根据抗原与机体的亲缘关系分类,异种抗原（xenogenic antigen）: 即来自不同种属的抗原。 (1)病原微生物及其产物； (2)植物蛋白； (3)动物来源的抗血清； (4) 异种器官移植抗原等。,同种异型抗原（allogeneic antigen ）: 亦称同种抗原或同种异体抗原。来自同一种属不同个体抗原。 (1)红细胞血型抗原； (2)主要组织相容性抗原； (3)Ig亦为同种抗原。,异嗜性抗原（heterophilic antigen）: 又称Forssman(福斯曼)抗 原。是一类与种属无关的，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。,36,自身抗原（autoantigen）:来自自身的抗原。 (1)隐蔽抗原或隔离抗原的释放； (2)改变或修饰的自身抗原； (3)肿瘤抗原。独特型抗原（idiotypic antigen）： TCR、BCR或Ig的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型，可诱导自体产生相应的特异性抗体，这些独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型（idiotype, Id）,37,外源性抗原(exogenous antigen) 指由抗原提呈细胞（APC）从外部所摄取的蛋白抗原,如被吞噬的细胞或细菌等。 经抗原递呈细胞加工为抗原肽并与MHCII类分子形成复合物, 由CD4+T细胞的TCR识别。内源性抗原(endogenous antigen) 指在APC内合成的抗原,如被病毒感染细胞合成的病毒蛋白和肿瘤细胞内合成的蛋白等。 经抗原递呈细胞加工为抗原肽并与MHCI类分子形成复合物, 由CD8+T细胞的TCR识别。,（三）依根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成,38,根据抗原是否在APC内合成,39,根据抗原诱导机体所致的免疫病理过程 ：移植抗原、肿瘤抗原、微生物抗原、引起超敏反应的变应原或过敏原、导致免疫耐受的耐受原等 根据抗原的理化性质： 颗粒性抗原与可溶性抗原; 蛋白抗原、多糖抗原及多肽抗原等。 根据抗原产生的方式：天然抗原与人工抗原,（四）其他分类,40,第四节 其他非特异性免疫刺激剂,二、佐剂 （adjuvant）,一、超抗原 （Superantigen, SAg）,三、丝裂原 (mitogen),41,概念: 在极低浓度下(1-10ng/ml), 既能刺激大量T/B细胞活化，并诱导强烈免疫应答的抗原物质称为超抗原。,一、超抗原 （Superantigen, SAg）,单克隆/寡克隆T 细胞应答1:104 - 1:105,42,超抗原的作用特点,无须APC加工，直接与MHC-II类分子非多态区外侧结合； 仅与TCR V片段结合； 无MHC限制性； 诱导的T细胞应答,其效应并非针对超抗原本身，而是通过分泌大量的细胞因子参与某些病理生理过程。,43,44,45,超抗原的分类: 外源性超抗原-金葡菌肠毒素，表皮剥脱毒素，关节炎支原体分裂原，小肠、结肠耶氏菌膜蛋白。 内源性超抗原-逆转录病毒蛋白。作用： SAg可能参与机体的某些生理与病理反应； 与中毒性休克、某些自身免疫病、免疫耐受、ADIS等疾病状态有关。,46,预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变机体免疫应答的类型的非特异性免疫增强性物质。 可非特异性增强体液免疫与细胞免疫。,二、佐剂 adjuvant,47,(一) 佐剂的种类1化合物 包括氢氧化铝、明矾、矿物油及吐温80、弗氏不完全佐剂（羊毛脂与石蜡油的混合物）等，人工合成的多聚肌苷酸：胞苷酸(poly I:C)，脂质体等。 2生物制剂 （1）经处理或改造的细菌及其代谢产物。如卡介苗、短小棒状杆菌、革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS）和类脂A、源于分支杆菌的胞壁酰二肽等；细菌非甲基化CpG DNA ； (2) 细胞因子及热休克蛋白等,48,（二） 佐剂的作用机制 1 改变抗原的物理性状，延缓其降解和排除，延长抗原在体内的滞留时间，以更有效地刺激免疫系统。 2刺激单核巨噬细胞系统，增强其对抗原的处理和递呈能力。 3刺激淋巴细胞的增殖与分化，放大免疫效应。 4. 刺激局部炎症反应，趋化更多吞噬细胞和淋巴细胞。,49,(三) 佐剂的应用 1 增强特异性免疫应答 可用于预防接种及动物的抗血清制备。 2 作为非特异性免疫增强剂 可用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗,50,三、丝裂原 (mitogen),可致细胞发生有丝分裂，进而增殖，亦称有丝分裂原。 体外实验中，特定丝裂原可使静止的淋巴细胞增殖和有丝分裂,即淋巴细胞转化（lymphocyte transformation/proliferation）。丝裂原可激活某一类淋巴细胞的全部克隆，故可将丝裂原视为非特异性多克隆激活剂 。,51,丝裂原（mitogen）,52,重要的丝裂原,T细胞丝裂原：刀豆蛋白A（ConA）、植物血凝素（PHA）、抗CD3抗体B细胞丝裂原：LPS、葡聚糖可刺激小鼠B细胞，SPA可刺激人B细胞美洲商陆（PWM）：可刺激T、B细胞,53,一、病原微生物 二、细菌的外毒素和类毒素 三、异种动物血清 四、血型抗原 五、主要组织相容性抗原 六、肿 瘤 抗 原,几种医学上重要的抗原,补充内容,54,一、病原微生物,55,二、细菌的外毒素和类毒素,外毒素类毒素,三、异种动物血清,中和