血管肉瘤

从疑难病例讨论 引发的再学习河北医科大学第二医血液科邢丽娜,病例由石家庄市平安医院血液科提供，其基本特点为：徐XX、女性，38岁，江苏省淮安市人。主因左上腹持续疼痛5天，CT显示脾大破裂出血。在河南大学淮河医院进行剖腹探查和脾脏切除术。脾脏组织病理报告局部间质大量出血伴被膜下血肿形成，周边散在淋巴细胞浸润，未作免疫组化染色。其后相继出现腰骶部、髋关节、胸部和右上肢多发性骨痛。,曾在4个月内辗转河南、江苏、上海、河北8所医院。CT和MRI显示多发溶骨性破坏和病理骨折。曾先后诊断过“骨结核”“骨髓纤维化（MF）”骨转移癌等。可谓历经磨难、堪称疑难。,存在问题 脾肿大，脾破裂原因和性质？多发性溶骨性骨损伤作何诊断？上述两者有何关系？,血管肉瘤(Angiosarcoma AS)临床免疫病理学及文献复习,河北医科大学第二医院 血液科 邢丽娜,通过疑难病例讨论，再谈“不怕不知道， 就怕想不到”的认识论的基本哲理,一、AS 的基本概念 1、正常人体上皮细胞分类: 移行上皮 鳞状上皮 腺上皮 其中血管上皮和淋巴管上皮细胞统称为内皮细胞（endothelia）血管内皮细胞发生肿瘤或者恶变称血管肉瘤（AS）或上皮样血管肉瘤（epithelioid angiosarcoma EA）后者又称为AS的特殊亚型。,2、AS细胞的生物学特性。 手术标本组织切片和HE染色 （1）光镜：瘤组织区域可见相互吻合的血管腔隙，其内衬以增生的内皮细胞肉瘤为主。特点：体积较大、呈多形性、如纺锤状或者多边状等。胞浆丰富、为嗜酸性。胞核较大、核仁明显、核分裂相多见。,（2）电镜：瘤细胞间有桥立样连接；瘤细胞下有基膜；多个瘤细胞围成类血管腔隙，内有红细胞；瘤细胞的胞浆内可见吞饮囊泡，及数量不等的粗面内质网及线粒体。Meibel-Palade 小体有诊断特异性。,（3）免疫组织化学 识别血管抗原（Vascular antigens）或内皮细胞的单克隆抗体。CD31:呈弥漫性阳性反应，对内皮血管肉瘤敏感 性和特异性都在90%以上。CD34:呈局灶性阳性反应，对上皮样血管肉瘤呈阴性。 与原发的器官有关，如发生在乳腺呈阴性， 发生在肺呈阳性反应。,F8-RA：敏感性差，特异性强。UEA-1：敏感性强，特异性差血栓调理素(Thrombomodulin)： 敏感性优于F8-RA，特异性优于UEA-1.Keratin(角蛋白)TAG72（B72.3） 两者是上皮样血管肉瘤的标志，其敏感性 同CD34，特异性优于CD34。,SPARC(Secreted protein acidic and rich in cysteine ) 分泌蛋白酸和富含的半胱氨酸。是一种分泌 糖蛋白。涉及很多细胞功能和肿瘤的形成。 有学者认为SPARC高表达是骨血管肉瘤选择 紫杉醇的指标。CK 是与肿瘤早期转移相关，上皮样血管肉瘤阳 性率30%-50%。,二、原发性脾血管肉瘤（Primary Splenic Angiosarcoma PSA） 1、1879年Langhans 首次报道一例PSA，迄今全球预计有300例。人群发病率0.14-0.25/百万人，是一种罕见的血管恶性肿瘤。以成年男性多见，50岁以上居多。预后极差，中数生存期4-18个月。,2、PSA病理生理学特征： PSA的细胞来源 ：其一脾脏血管内皮细胞；其二脾窦间充质细胞（mesenchyma）。细胞的特性为：增殖快、间变性强、高度侵袭性。在瘤组织间区形成发育不全的血管腔隙和脾脏的血窦及浸润的组织互为交通。由于血运丰富极易发生血流播散和转移。另外由于发育不全的血管腔隙，所以在血流的冲击下极易发生脾脏自发性破裂出血。,3、PSA临床表现 左上腹疼或不适 75%-83%脾脏肿大 71%恶性体质症状：发热、体重减轻、疲乏 无力，早期小于10%自发性脾破裂，腹腔积血、自死性休克 13%-32%血细胞减少:Hb 降低 75%-81% Plt 降低 14%-40%,4、PSA影像学 CT显示脾肿大、信号有减低或升高。对脾肿大的诊断敏感性高，对鉴别脾肿大的性质特异性差，但对脾脏破裂出血检出率很高。,5、PSA诊断依据 （1）病史、体征、影像学。 （2）脾切除组织的免疫病理学 组织细胞形态学的改变 识别血管抗原/内皮细胞单克隆抗体染色 CD31、CD34呈阳性反应,6、PSA治疗和预后脾切除术：真正脾原位的血管肉瘤很少见，多数一经诊断就有早期转移。全身化疗：没有统一的标准方案，可借鉴NHL用药。预后极差：确诊后1到2年死于全身转移。,病例点评： 平安医院提供的疑难病例的第一诊断为：原发性脾血管肉瘤自发性破裂出血（Spontaneous Rupture and Hemorrhage of Primary Splenic Angiosarcoma）遗憾的是接诊的河南大学淮河医院，脾切除术后对散在的淋巴细胞浸润未作进一步的辨认和免疫组化染色等检查，属于漏误诊。另外，期间有腰疼，CT提示L5椎体小片样骨质破坏误诊为骨结核。实则为PSA骨转移（metastatic bone of PSA）,三、原发性或转移性骨血管肉瘤（ primary or metastatic angiosarcoma of bone P/MASB ） 1、发病率： 骨血管肉瘤（Angiosarcoma of Bone ASB）较为罕见，1908年Mallory 首次报道。国外统计ASB 占原发骨肿瘤的0.23%，占所有恶性骨肿瘤的0.43%。国内38959例骨肿瘤的病理资料分析，ASB占原发性骨肿瘤的0.12%，占所有恶性骨肿瘤的0.31%。与国际的发病率相似。,2、好发部位： 骨盆骨最多，次之管状骨，再次之脊柱和肋骨。 有的学者报道，四肢管状骨多见，次之骨盆和脊柱。 Palmenini等报道60例ASB,3、瘤灶的类型 单发、多发 局灶、播散 原发、转移,4、人口学资料 意大利和美国两个研究组资料分析 男性63%（38例） 女性37%（22例） 中位年龄组54岁（18-82岁）,5、临床表现 局部或多发性骨骼疼痛、肿胀和病理 性骨折、及骨骼以外转移症状。 CT/MRI显示局灶或多发性溶骨样破坏； 病理性骨折；软组织肿块。,6、骨组织免疫病理学光镜下：广泛坏死、出血；炎性细胞浸 润；内皮/上皮样瘤细胞增生； 发育不全的相互吻合的血管腔 隙，内含红细胞。免疫组化：CD31 阳性、 CD34 阳性 F 阳性,7、鉴别诊断： MM、骨转移瘤、骨肉瘤、恶性间皮瘤、 间变的淋巴瘤、上皮样外周神经鞘瘤等。,8、治疗：（1）手术切除：目的是SCR 5年OS：SCR vs NOSCR 43% vs 0%（2）局部放疗：（3）化疗： 无统一的标准方案，类似骨肉瘤。如阿霉素、 顺铂、MTX、异环磷酰胺、紫杉醇。 新制剂：Sorafenib， Beracizumab ，Briranib 。,9、预后差：5年总生存率18%-20%,病例点评： 患者在发病后4个月内，先后有腰椎(L1、2、5)、骶椎、髂骨、胸骨、胸椎等多部位骨质破坏及右侧肱骨颈骨折，近中段骨质破坏。骨组织免疫病理学提示为血管肉瘤。综合上述脾脏为原发瘤灶，骨骼损伤应诊为血管肉瘤广泛骨转移。,几点收获和体会： 1、当遇到快速脾肿大，而非外力自发性脾破裂出血的患者要考虑到PSA，对脾切除标本一定要做免疫组化染色(含CD31、CD34单抗)。 2、对于局灶性和多发性溶