血清铁蛋白判断铁缺乏的临界值研究

血清铁蛋白判断铁缺乏的临界值研究 摘要 铁缺乏是世界性营养问题之一 它不仅广泛存在于发展中国家 而且也是发达国家 较严重的公共卫生营养问题 铁缺乏的发生发展有序地经历储存铁减少期 IDS 红细 胞生成缺铁期 IDE 和缺铁性贫血期 IDA 三个阶段 在前两期机体虽然己经缺铁 但 Hb 水平仍在正常范围之内 其症状隐蔽 不易被发现和重视 常被称为隐性缺铁期或 亚临床缺铁期 随着我国人民生活水平的提高 缺铁性贫血的发生率己大幅下降 预防 和控制铁缺乏工作的重心应及时转移为早期发现隐性缺铁个体和人群 以防止铁负平衡 发展进入缺铁性贫血期 血清铁蛋白 SF 检测是目前可发现早期铁缺乏的唯一简易手 段 在机体尚未出现功能性缺铁和贫血时 其水平已开始下降 是一个灵敏度和特异度 都相对较高的铁生化指标 近三十年间 国内外很多学者研究 SF 判断铁缺乏的闽值问题 推荐的判断临界值各不相同 我国也缺乏 SF 判断铁缺乏的统一标准 因此 本课题围绕 SF 作为铁缺乏的判断指标及最适临界值开展了系列研究 1 血清铁蛋白判断铁缺乏临界值研究的系统综述和 Meta 分析 目的对 SF 判断铁缺乏进行系统评价 探讨血清铁蛋白诊断铁缺乏的适宜临界值 方 法通过计算机和手工检索收集以骨髓铁染色为金标准 探讨 SF 诊断铁缺乏临界值的国内 外文献 按照纳入排除标准筛选文献并提取数据 采用 MetaDisc 1 4 软件检验纳入研究 间的异质性 根据异质性检验结果对纳入研究进行合并分组并选择相应的效应模型对各 组数据进行加权定量综合 计算各组综合诊断效能参数及其 95 CI 绘制综合受试者工 作特征曲线并计算曲线下面积和 Q 指数进行比较分析 采用 Meta 回归分析异质性的来 源 根据 Meta 回归结果进行亚组分析 分别剔除样本量 50 的文献和中文文献进行敏感 度 分析 结果从 745 篇文献中筛选出 14 篇符合纳入标准的研究 纳入文献按 SF 临界值 12 20g g 几 25 30 g 几 36 60 g 几分为三组进行合并效应值分析后发现 SF 临界值 12 20 g1L 组的汇总灵敏度最低 0 767 95 CI 0 705 0 821 但汇总特异度最高 0 959 95 CI 0 934 0 976 25 30E g L 组的汇总灵敏度最高 0 877 95 CI 0 799 0 933 汇总特异度为 0 944 95 CI 0 888 0 977 30 60 g L 组的汇总灵敏度 0 836 95 CI 0 797 0 870 和特异度 0 876 95 CI 0 846 0 901 都较低 综合诊断效能指标诊断 L 匕值 L 匕属 25 30 g L 组最高 101 42 95 CI 36 137 284 64 其 SROC 曲线下面积最大 0 9497 士 0 039 Q 指数也最接近 1 0 8901 士 0 052 o Meta 回归分析结果显示回归系数 有统 计学意义的变量为 SF 检测方法和研究对象是否贫血 亚组分析结果显示 非贫血临床病 人或随机抽样样本如使用放免法检测 SF 建议采用的 SF 临界值为 25 g L 如使用微粒子 酶免分析法 建议的 SF 临界值为 60 g L 贫血临床病人或随机抽样样本如使用放免法检 测 SF 建议采用的 SF 临界值为 30 g L 如使用 ELISA 法 建议的 SF 临界值为 SO g L 如 采用化学发光法 推荐的 SFI 界值为 36 g L 分别剔除样本量小于 50 的文献和中文文献 后 各项诊断效能参数仍以 SF25 30 g L 组为最适 与剔除前结论一致 结论初步认为 采用 SF 判断铁缺乏的适宜临界水平为 30 g L o 2 血清铁蛋白小于 3 如 g L 判断学龄儿童铁缺乏的适宜性评估 目的对第一部分 Meta 分析的结论 SF 小于 30 g L 判断铁缺乏的适宜性进行初步评估 方法以北京市郊区学校 6 12 岁学龄儿童为观察刘一象进行横断面调查 测定末梢血血红蛋 白 Hb 水一平 静脉血 SF C 反应蛋白 CRP 和 sTfR sTfR 水平 计算 sTfR logSF 和机体铁储量 BIS 分别以 SF 小于 30 g L 和 WHO 推荐界值 SF 小于 15 g L 为标准分析铁 缺乏发生率 比较 SF 30 g L 组和 SF 30 g L 组儿童铁营养状况的差异 分别计算 IDS IDE 和 IDA 的儿童铁缺乏检出率及隐性缺铁占总缺铁的比率 分别分析 SF1 5 log sTfR SF 2 55 和 BIS 6 mg kg 的判断一致性并计算 Kappa 系数 结果 514 名学龄儿童血清铁蛋白的平均水平为 5 8 4 士 30 1 g L 其中男生为 61 732 1 g L 女生为 54 9 土 27 5 g L SF 的 95 CI 为 14 1 133 8 g L 以 SF 30 g 几和 SF 15g L 为判定标准 铁 缺乏发生率分别为 14 6 和 2 7 受检学生的 Hb sTflZ sTfR logSF 和 BIS 水平在 SF 30 g L 两组间的差异都有统计学意义 受检学生的各期检出率分别为 IDS 0 4 IDE 13 8 IDA 0 4 隐性缺铁个体占总人数的 14 2 占缺铁总人数的 97 3 o SF1 5 logsTfR SF 2 55 和 BIS 6mg kg 的 Kappa 系数分别为 0 033 0 208 和 0 810 结论初步认为以 SF 30 g L 作为学龄儿童铁缺乏的判断界值是合 理的 3 血清铁蛋白判断贫血人群铁缺乏的临界值研究 目的探讨并建立 SF 判断贫血人群铁缺乏的最适临界值 方法招募河南省南阳市宛 城区郊区贫血高危人群 儿童青少年 育龄期妇女 老人 进行贫血筛检 依据纳入和 排除标准确定贫血研究对象 进行膳食调查并测定静脉血 SF CRP 和 sTfR 水平 通过铁 营养包对研究对象进行为期 6 个月的铁剂补充 干预 3 个月和 6 个月后分别进行 Hb SF 和 sTfR 水平的评估和膳食评估 以研究对象在干预 3 个月内对铁剂补充的正向应答 血红 蛋白水平上升大于 lOg 几 为金标准 将受试者区分为缺铁和非缺铁患者 采用 ROC 曲线 法分别建立儿童青少年 育龄期妇女 老人三个人群 SF 判断铁缺乏的最适临界值 结果共 招募 74 名贫血学生 男 36 人 女 38 人 38 名贫血育龄妇女 78 名贫血老年人 男 40 人 女 38 人 作为研究对象 干预前进行膳食调查结果显示 贫血学生的膳食铁平均摄入量 为 11 1 士 5 8mg d 育龄妇女为 9 9 S Smg d 老年男性为 11 5 士 6 2mg d 老年女性为 9 05 9 mg d 干预前 3 个月营养包铁剂的平均摄入量分别为男生 6 2mg d 女生 6 9mg d 育龄 妇 女 7 3 mg d 老年男性 7 Smg d 老年女性 7 2mg d o SF 判断铁缺乏的 ROC 分析结果显示 以贫血男生为研究对象时最适判断界值为 65 g L 女生为 60 叭 男女生合并分析 最 适判断界值为 60 叭 以贫血育龄妇女为研究对象时最适判断界值为 40 叭 以贫血男 性老人为研究对象时最适判断界值为 80 g L 贫血女性老人为 60 g L 结论针对贫血人 群 SF 判断铁缺乏的推荐临界值为 儿童青少年 60 叭 育龄妇女 40 g L 老年女 性 60 叭 老年男性 80 叭 本课题采用系统综述 Meta 分析 横断面调查和人群干预研究三种手段围绕 SF 判 断铁缺乏的最适临界值进行研究 利用文献数据和流行病学调查资料探讨 SF 判断铁缺乏 的最适临界值 验证了该临界值的判断价值 探索并提出了特殊人群的判断标准 为我 国建立 SF 判断铁缺乏的统一标准提供了循证依据 为我国探寻准确可行的现场流行病学 评估指标提供可能性和突破口 同时为我国人群铁缺乏控制和改善效果的监测评估提供 了可能的判断依据 关键词 铁缺乏 血清铁蛋白 判断临界值 Meta 分析 ROC 研究思路和方案 1 研究思路 本研究采用系统综述和 Meta 分析 横断面调查和人群干预研究围绕 SF 判断铁缺乏的 最适临界值开展以下内容的系列研究 1 收集关于 SF 骨髓铁染色与机体铁储存之间关系的研究 对三者之间的关系进行系 统综述 系统收集以骨髓铁染色结果为金标准 探讨 SF 判定铁缺乏最适临界值的国 内外研究文献 采用诊断试验的 Meta 分析方法对纳入研究的数据进行定量综合 比 较不同判断界值下 SF 判定铁缺乏的准确性 以提出 SF 判断铁缺乏的最适临界值 并 通过 Meta 回归分析探讨影响 SF 临界值综合判断性能的可能因素 2 为评估以上部分提出的推荐临界值在我国铁缺乏状况评估中的适用性和准确性 以 北京市郊区学校 6 12 岁学龄儿童为观察对象进行横断面调查 测定其铁生化指标 比较以该界值与 SF 其他判断界值分别统计得到的铁缺乏发生率的不同 比较以该界 值进行分组的不同组别儿童铁营养状况的差异 分析该临界值与其他标准判断铁缺 乏的一致性 对该临界值的适宜性进行初步评估 3 基于第一部分中 Meta 回归的分析结论以及贫血人群的特殊性 以学龄儿童 育龄妇 女 老年人为目标人群 筛选其贫血个体 对贫血研究对象进行为期 6 个月的铁剂 干预研究 以研究对象在干预 3 个月内对铁剂补充的正向应答 Hb 水平上升大于 l Og L 为金标准 将贫血研究对象区分为缺铁和非缺铁患者 采用诊断试验 ROC 曲线法分别建立 3 个贫血人群 SF 判断铁缺乏的最适临界值 第一部分 血清铁蛋白判断铁缺乏临界值研究的系统综述和 Meta 分析 1 引言 二十世纪七十年代之前 铁蛋白只能在一些疾病状态下检测出来 没有检测技术能 够实现健康人体血清中微量铁蛋白的定量检测 1972 年 英国学者 Addison 改进了放射免 疫法的灵敏度 首次报告了正常人血清中的铁蛋白水平 2s 美国于 1974 年最早开展了建 立 SF 正常值范围的大规模研究 16 该研究选择机体储存铁充足的人为研究对象 建立了 SF95 置信区间为 12 302 叭 由此认为 SF 水平低于 12 叭是机体铁缺乏的临界值 从 此 该诊断界值被广泛采用 在此之后一些研究在探讨 SF 与骨髓铁之间关系的同时研究 了表征铁缺乏或铁储备减少的临界值 这些研究推荐的临界值于 15 27 叭不等 26 29 进 入 80 90 年代 诊断试验的准确性评价方法建立后 研究者开始利用该法比较 SF 与其他 传统指标用于判断 ID 的准确性并试图寻找最适判断界值 13 30 32 由于诊断试验的准确 性 评价需要兼顾灵敏度和特异度 此时提出的判断界值与 70 80 年代相比有小幅度上升 而随着人们意识到放射性元素的生物性危害 沿用多年的 SF 检测方法放射免疫法逐渐被 新的方法所替代 如化学发光法 酶联免疫吸附法 免疫比浊法等 不同的检测方法之 间存在灵敏度和特异度的差异 有研究者开始尝试建立适用于其他检测方法的判断界值 我国也有研究者关注 SF 判断铁缺乏的适宜临界值 33 34 然而研究结果与国外研究的结 论 也不一致 因此 SF 的判定临界值鱼待统一 SF 是评价机体铁营养状况的重要指标 要 找到一个灵敏度和特异度都较理想的判断界值以区分机体铁储备处于缺乏还是充足状 态 需要依赖一个独立而可靠的检测 即判断铁缺乏的金标准 骨髓铁染色是目前公认 的用来判断机体是否发生铁缺乏的检测手段 因此 本文系统收集了以骨髓铁染色为金 标准 探讨 SF 判断铁缺乏最适临界值的国内外相关文献 采用诊断试验的 Meta 分析方法 对多个研究文献的数据进行定量综合 比较不同临界值下 SF 判断铁缺乏的综合判断性能 为我国采用 SF 判断铁缺乏相关标准的制定提供研究基础和依据 2 方法 2 1 文献检索方法 利用计算机检索 Medline 1946 Embase 1945 2012 ProQuest 学位数据库 中国期刊 网全文专题数据库 CNKI 1979 2012 中国生物医学文献数据库 CBMdisc 网络版 1978 2012 分别以 ferritin iron deficiency cutoff value bone marrow specificity sensitivity ROC 血清铁蛋白 铁缺乏 诊断临界值 骨髓铁染色 灵敏度峙异度 为关键词或主题 词进行检索 此外还通过手工检索相关期刊与书籍 查找会议摘要 检索互联网 并通 过参考文献和引文进一步查找可能相关的研究 检索过程中 未对国家 人种 语言和 发表时间进行任何限制 2 2 文献纳入和排除标准 2 2 1 血清铁蛋白 骨髓铁染色和铁储存之间关系研究的系统综述 纳入标准 1 公开发表的中英文全文文献或有英文摘要的研究 2 以 SF 骨髓铁 染色和机体铁储存中二者或三者关系为研究内容的文献 3 机体铁储存的分析采用除 SF 和骨髓铁染色之外的方法 砰 对于同一作者在不同期刊上发表的内容相近文献纳入数 据信息最完整的一篇 排除标准 1 机体铁储存研究方法描述不明确的研究 2 综述 性文章 2 2 2 血清铁蛋白诊断铁缺乏临界值研究的 Meta 分析 纳入标准 1 公开发表的中英文全文文献或有英文摘要的研究 2 铁缺乏的确诊 采用骨髓铁染色法的研究 3 能够从原始文献中提取或通过计算获得 SF 诊断铁缺乏的真 阳性例数 假阳性例数 真阴性例数和假阴性例数 4 文献中明确报道了 SF 的测定方法 5 对于同一作者在不同期刊上发表的内容相近文献纳入数据信息最完整的一篇 排除标 准 1 铁缺乏诊断的金标准不是骨髓铁染色的研究 2 文献中未明确报道 SF 的测定方 法的研究 3 有推荐的 SF 临界值但不能从原始文献中获得四格表数据的研究 4 文献 中未对研究对象的一般情况 性别 年龄 是否贫血 做任何报道的研究 2 3 文献筛选和处理方法 由两人分别按照 1 1 文献检索方法进行独立检索 获得文摘格式的检索结果 通过阅 读摘要内容作初步筛选 排除明显不符合纳入标准的文献 然后将两人剩余文献进行合 并 排除重复检索结果 进行全文检索 获得全文后分别进行独立评估并按照文献纳入 标准和排除标准进行筛选 将文献分为有用 待用和无用 3 类 对于有用和待用文献进行 参考文献和引文的二次检索 然后将检索结果再次合并 分别进行独立评估并按照文献 纳入标准和排除标准筛选出有用文献 最终由 2 人一起对所有有用文献严格按照纳入标准 和排除标准进行终审 确定出最终纳入系统综述和 Meta 分析的研究 2 4 数据提取和文献质量评价 对进行 Meta 分析的纳入文献建立 Excel 文件 分别提取纳入研究的作者 研究年份 国家或地区 真阳性例数 True Positive TP 假阳性例数 False Positive FP 真阴性 例数 True Negative TN 假阴性例数 False Negative FN 采用或推荐的最适诊断 界值 总样本量 受试者来源 年龄 性别 是否贫血等主要特征以及 SF 测定方法等重 要信息 对进行 Meta 分析的纳入文献采用 Cochrane 协作网推荐的诊断试验性研究质量评价标 准逐一进行质量评价 该标准参考 QUADAS 标准 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 制定 共包括 11 项 1 病例谱是否包含了各种病例及易混淆的疾病 病例 2 参考标准是否能将目标疾病准确分为有病 无病状态 3 金标准或待评价试验 的间隔时间是否足够短 以避免出现疾病的变化 4 是否所有的样本和随机选择的样本 均接受了金标准试验 5 是否所有病例无论待评价试验的结果如何 都接受了相同的金 标准试验 6 金标准试验是否独立于待评价试验 7 待评价试验的结果判读是否在不知 晓金标准试验结果的情况下进行的 g 金标准试验的结果判读是否在不知道待评价试验 结果的情况下进行 9 当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的 临床资料一致 10 是否报告了难以解释的中间试验结果 11 对退出研究的病例是否进 行解释 由于 SF 采用自动化仪器检测 无主观性 不存在盲法及结果判读时应用病人资 料的情况 故在 11 个条目中 不考虑条目 7 和 9 此外 纳入 Cochrane 协作网推荐的潜 在 评价条目中的 3 条 1 在本研究开展之前是否已建立待评价试验的诊断临界值 2 自研 究开始待评价试验的检测技术是否保持不变 3 实验操作人员是否接受了培训 对上述 12 个条目做出 是 否 或 不清楚 的判断 文献质量评价由 2 人独立进行 核对评 价结 果有分歧时讨论决定 2 5 数据处理和统计学方法 对进行 Meta 分析的纳入文献 将纳入研究的真阳性例数 假阳性例数 真阴性例数 假阴性例数分别录入 Meta Disc 1 4 软件 36 计算各单个研究的诊断效能参数 敏感度 Sensitivity 特异度 Specificity 阳性似然比 Positive Likelihood Ratio PLR 阴性似然比 Negative Likelihood Ratio NLR 诊断优势比 Diagnostic Odds Ratio DOR o 异质性检验 在诊断试验中 引起异质性的原因分闭值效应和非闭值效应两种 采 用 Spe 相关性检验分析是否存在由闭值效应 Threshold effect 引起的异质性 计 算灵敏度对数值与 1 一特异度 对数值的 Spe 相关系数 强正相关提示存在闽值效 应 由各研究的灵敏度和 1 一特异度 准确估计值绘制 ROC 平面散点图 该图如呈 肩峰 状分布 提示存在由闽值效应引起的异质性 非闭值效应引起的异质性主要采用 Cochrane Q 检验分析各研究 DOR 结果 如 Cochrane Q 的 P 值 0 05 则表明存在异质性 并采用统计量 Insistency index I2 来定量判断异质性的程度 I250 为高度异质性 同时辅以森林图的可视化检验 观察各研究 精确估计值 Sensitivity Specificity PLR NLR 与合并估计值是否一致地沿一直线分布 如未与合并值一致地沿一直线分布提示存在由非闭值效应引起的异质性 37 38 a Meta 回归分析 纳入研究的异质性检验结果如提示存在非闽值效应引起的异质性 则选择可能引起异质性的变量对其进行赋值 使其均转化为分类变量后 进行 logisti 逐 步回归分析 37 38 保留有统计学意义的变量为产生异质性的来源 合并效应值的 Meta 分析 异质性检验结果如提示存在由闭值效应引起的异质性 则 按临界值大小将各研究分组合并 分别进行组内研究间闭值效应检验 直至各组研究内 部均不存在阂值效应则可确定分组 对进入各组的研究进行非闭值效应异质性检验 如 存在异质性则采用随机效应模型对各研究的诊断准确性参数进行合并 反之采用固定效 应模型 对各组纳入研究计算汇总的诊断效能参数 汇总敏感度 汇总特异度 汇总阳 性似然比 汇总阴性似然比 汇总诊断比值比 绘制敏感度森林图 特异度森林图 阳性似然比森林图 阴性似然比森林图 诊断比值比森林图 建立汇总的受试者工作特 征曲线 Summary Receiver Operating Characteristics SROC 采用 Meta Disc 1 4 软件绘制 SROC 曲线 并计算曲线下面积 Area Under Curve AUC 和 Q 指数 其中 Q 指数为 SROC 曲线与直线 TPR FPR 1 即敏感度 特异度 相交处的敏感度 Q 指数越大 表示诊 断试验的准确度越大 39 0 3 结果 3 1 血清铁蛋白 骨髓铁染色与机体铁储存之间的关系 经过文献检索依据文献纳入和排除标准进行筛选后 共有 16 篇关于 SF 骨髓铁染色 与机体铁储存之间关系的研究纳入进行系统综述 其中关于骨髓铁染色与机体铁储存之 间关系的文献 3 篇 SF 与机体铁储存之间关系的文献 4 篇 SF 与骨髓铁染色之间的关系 9 篇 16 个研究的一般信息见表 1 l o 表 1 1 血清铁蛋白 骨髓铁染色与机体铁储存之间关系的纳入研究一般信息表 Table 1 一 1 Characteristics of the included studies on the relationship of serum ferritin bone marrow and body iron stores 作者年份国家研究 骨髓铁与机体铁储存之间关系的研究 C E Rath 40 1948 美国 Sternal marrow hemosiderin A R Stevens 41 1952 美国 Iron metabolism clinical evaluation of iron stores E Gale 4z 1963 南非 The quantitative estimation of total iron stores in human bone marrow 血清铁蛋白与机体铁储存之间关系的研究 C O Walters 15 1973 英国 Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects J D Cook 6 1974 美国 Serum ferritin as a measure of iron stores in normal subjects D A Lipschitz 1974 美国 A clinical evaluation of serum ferritin as an index of iron stores A Jacobs 43 1977 英国 Serum ferritin and iron stores 血清铁蛋白与骨髓铁之间关系的研究 R Nelson 44 1978 美国 Ferritin as an index of bone marrow iron stores M A M AIi 45 1978 加拿大 Serum ferritin concentration and bone marrow iron stores a prospective study W R Bezwoda 46 1979 南非 The relationship between marrow iron stores plasma ferritin concentrations and iron absorption D T Forman 4 1980 美国 Immunoradiometric serum ferritin concentration compared with stainable bone marrow iron as indices to iron stores E Jakobsen 48 1982 挪威 Serum ferritin and bone marrow haemosiderin in patients with malignanancies and in healthy controls S Brink a9 1982 南非 Serum ferritin and mean corpuscular volume as predictors of bone marrow iron stores E Harju 50 1984 芬兰 A comparison between serum ferritin concentration and the amount of bone marrow stainable iron E 砌 bo 1985 瑞典 Serum ferritin concentration compared to other iron store variables in the diagnosis of iron deficiency L Hallberg 52 1993 瑞典 Screen for iron deficiency an analysis based on bone marrow examination and serum ferritin determinations in a population sample of women 3 1 1 骨髓铁染色与机体铁储存之间的关系 1948 年美国学者 Rath and Finch 首次提出用骨髓可染铁颗粒来评估人体的铁存储状 况 之后 A R Stevens141 以 298 个铁营养状况明确的个体为研究对象 验证了通过染色 方法 检测骨髓含铁血黄素的含量是评估机体储存铁的可靠指标 它也是诊断贫血是否由缺铁 引起的决定性检测 1963 年南非学者 E Gale 42 采用化学方法分析了 199 名医院病逝者肋 骨 骨髓和肝脏内铁的含量 并对其骨髓铁进行组织染色和定量分级 化学分析结果表明机 体骨髓铁与肝脏内铁浓度密切相关 其相关系数为 0 88 骨髓组织可染铁与机体内总铁含 量也呈高度相关关系 见图 1 1 图 1 2 3 1 2 血清铁蛋白与机体铁储存之间的关系 70 年代初 由于英国学者 Addison 改进了放免法的灵敏度 首次实现了血清中微量 SF 的定量检测 许多学者围绕铁蛋白展开研究 其中英国学者 G O Waiters 等 IS 采用反复放 血法评估机体铁存储量 并使用放免法测定受试者的 SF 水平 发现 SF 水平与机体储存铁 水平之间存在高度相关关系 见图 1 3 美国学者 James D Cook 6 以 83 名健康女性为研究 对象 采用放射性铁吸收率表征机体铁存储水平 发现研究对象体内 SF 水平与铁吸收率 呈显著负相关关系 见图 1 4 由此认为 SF 与机体储存铁水平呈正相关关系 并提出 SF 可用于评估和监测正常人群的铁存储状况 此外 D A Lipschitz l 和 A Jacobs 43 也通过 研究提出了 SF 水平与机体储存铁密切相关的结论 3 1 3 血清铁蛋白与骨髓可染铁之间的关系 当研究者们发现 SF 和骨髓铁染色都与机体铁储存状况高度相关时 开始探索 SF 与骨 髓可染铁二者之间的关系 加拿大学者 M A M Ali 45 的研究是在 18 个月间收集医院病人 248 例 分别收集研究对象的静脉血和骨髓穿刺液 盲法检测 SF 的水平 并对骨髓样本进 行普鲁士蓝染色反应后根据蓝染颗粒的多少将研究对象归类为骨髓铁耗竭 正常 增高 三个等级 观察各个骨髓铁储存状况等级下 SF 的水平 结果发现随着机体骨髓铁含量的 升高 SF 的水平随之递增 见图 1 5 R Nelson W R Bezwoda 46 D T Forman 4 E Jakobsen 48 E Harju s0 E Rybo S 开展的研究与 M A M AIi 设计有所不同 但都得到了 相同的结论即 SF 是反映骨髓铁存储的可靠指标 R Nelson W R Bezwoda E Jakobsen E Rybo 4 位学者的研究不仅提出相同的结论而且报告了 SF 与骨髓铁可染物的相关关系的 大小即相关系数及其显著性 结果见表 1 2 0 研究均采用放射免疫法测定 SF 的水平 之后相继出现微粒子酶免分析法 酶联免疫吸附 法和化学发光法等检测方法 各研究采用或推荐的 SF 诊断临界值差异很大 分布在 12 60 glL 之间 初检纳入 n 745 Medline n 316 Embase Proquest 学位数据库 n 59 CNKI n 131 CBMdisc n 142 n 97 排除重复文献 n 269 建立初筛文献库 n 476 图 1 7 文献筛选流程图 Figure 1 7 Flow chart of study screening and selection Table 1 3 作者 国家 表 1 3 Meta 分析纳入研究的基本特征 Characteristics of included studies for Meta analysis 发表 N 研究对象 SF 检测 年份方法 SF 界值 林 g 几 40 12 30 1850 巧加 30 Janet Sorbie ZS M A A AIi 45 Rodney Nelson 44 Jorge Mazza 29 Jukka Puolakka 53 Donald T Fonnan 4 J Robert Beck 5 J C Sharma 55 加拿大 1975 20 健康学生 加拿大 1978 248 I 晦床病人 美国 1978 73 临床贫血病人 英国 1978 86 I 陆床病人 芬兰 1980 17 学生志愿者 美国 1980 48 临床病人 美国 1981 73 I 陆床病人 英国 1984 35 临床贫血病人 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 放射免疫法 3 2 2 纳入研究的质量评价和偏倚分析 纳入研究的综合质量评价结果见图 1 804 14 个纳入研究 33 34 44 SS 选择的研究对象 为贫 血或疑似缺铁性贫血个体 能完全代表临床接受 SF 检查的患者群 有 7 个研究 29 30 45 47 SO S4 S6 的受试者为患有各种疾病的病人 疾病谱较广 部分包含了易于与缺铁性贫 血 发生混淆的疾病 发生疾病谱偏倚的可能性较大 有 3 个研究 26 S2 S3 以 健康人群 为 研究 对象 对疾病谱的描述不清楚 4 14 个研究 29 30 34 45 明确报道了 SF 测定和骨髓铁染色 间 隔时间在一周之内或更短的时间 以避免出现疾病进展偏倚 其余 10 个研究未报道两个 检查进行的时间间隔 14 个研究纳入分析的研究对象都通过骨髓铁染色检查证实了疾病状 态 不存在部分证实偏倚 纳入研究均采用骨髓铁染色作为诊断铁缺乏的金标准将研 究对象准确判定为缺铁和不缺铁状态 因此不存在不同证实偏倚 铁蛋白水平检测和骨 髓铁染色检查是相互独立的检测项目 不存在合并偏倚 14 研究中有 10 个研究 26 30 33 34 44 45 47 s0 52 s6 描述了骨髓铁染色检查的操作人员是在不知道研究对象的铁 蛋白测 定值的情况下进行结果判读的 其余 4 个研究未对此项进行报道 可能存在参考标准判读 偏倚 在涉及文献报告质量的两个条目中 71 的研究 26 30 34 44 4s 47 50 s2 s3 s4 s6 报告 了无法 解释的或中间试验的结果 6 14 的研究出现了退出病例 29 30 s2 s3 s4 s6 其中 4 篇文献 29 s2 53 56 对其退出原因作出了解释 2 篇未做解释 Cochrane 协作网推荐的潜在评价条目中 条 目 1 的评价以 1985 年为节点 判断在各研究开展之前是否已建立待评价试验的诊断临界 值 因为 ICSH 于 1985 年正式提出了 SF 诊断铁缺乏的界值作为国际标准 s7 使用 纳入研 究 中在此之前进行的研究有 9 个 26 29 44 4s 47 s0 53 54 ss 之后进行的有 5 个 30 33 34 52 56 铁蛋白的 检测自 1980 年开始陆续出现新的方法 ss 这之前的 10 个研究均采用放射免疫法进行检测 5 14 研究 30 34 44 s2 s6 报道了骨髓铁染色检查的操作人员通过培训后进行结果判读或由 两人 独立判读作为质量控制措施 其余 9 篇文献未报道 可能存在金标准试验结果判读偏倚 Test operators trained Indextesttechnologyunchanged Cut off values established Withdrawals explained Uninterpretable results reported Indextestresults blinded Incorporation avoided Differential verification avoided Dyes no 口 not clear Partial verification avoided Acceptable delaybetween tests Acceptable reference standard Representative spectrum 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 图 1 8 纳入 i I 究的质 廿 价 Figure 1 8 Quality assessment of included study 3 2 3 异质性检验 纳入研究的灵敏度对数值与 1 一特异度 对数值的 Spearman 相关系数为 0 64 P 值为 0 014 提示纳入研究的灵敏度与特异度之间呈负相关关系 ROC 平面散点图 图 1 9 显 示 14 个研究的精确估计值所形成的图像呈 肩峰 状分布 表明研究之间存在因闭值效 应引起的异质性 纳入研究的灵敏度森林图和特异度森林图 图 1 10 图 1 11 显示 大部分研究的灵 敏度估计值点和特异度估计值点散在分布在合并值置信区间所在直线的两侧 没有与合 并值沿一直线分布 提示研究间的差异较大 对纳入研究的 DOR 估计值进行 Cochrane Q 检验 检验结果为 Cochrane Q 25 59 P 0 0193 I2 49 2 说明各研究间存在由非阐值 效应引起的中等异质性 4 讨论 本文第一部分选取了 16 篇关于 SF 骨髓铁染色与机体铁储存之间关系的研究通过系 统综述的方式对三者的关系进行了梳理 发现了 SF 骨髓铁染色和机体铁储存三者之间 关系的衍进过程 追溯了 SF 表征机体铁储存状况的文献依据 为第二部分进行 SF 诊断铁 缺乏临界值的 Meta 分析提供了理论依据和分析基础 Meta 分析作为一种定量的文献分析方法 通过系统全面地收集 整理具有相同研究 目的的多个独立研究结果 应用恰当的统计学方法对所收集的研究进行分析和评价 以 达到增大样本量从而增大检验效能的目的 尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计 学意义时 采用 Meta 分析可到得更加接近真实情况的综合分析结果 9 对于 SF 诊断铁 缺 乏的研究 己有多个研究者进行了研究 但由于这些研究具有不同的抽样误差 而且各 自采用的诊断界点也不相同 因此 获得的诊断试验准确度评价指标 如灵敏度与特异 度 也往往不同 为了对不同的研究结果进行综合性分析以寻找 SF 的最适诊断临界值 本文采用了诊断试验的 Meta 分析方法 对同一检测指标的多个不同诊断试验进行 Meta 分 析 是根据每个研究的诊断比值比的权重 用一条 ROC 曲线表示出来 这条曲线称为 sROC 曲线 从这条 sROC 曲线得到该组研究的诊断参数 这样的方法称 sROC 法 或集成 ROC 法 60 0 探讨异质性是了解影响精确估计值的可能因素 它是评价统计合并不同研究的精确 估计是否恰当的关键 在诊断试验中 因临界值设定不同而产生的闽值效应是诊断试验 异质性最基本的来源之一 本研究纳入的 14 个研究探讨的 SF 临界值差异很大 分布在 12 60 g L 之间 统计分析结果显示各研究间存在阂值效应 因此我们按不同临界值进行 分组以消除闽值效应 分组后作 Spe 相关分析 P 值均大于 0 5 提示不存在阂值 效应 而不同临界值 SF 诊断铁缺乏准确性和效能的比较正是我们研究的目的 从 Meta 分析结果来看 SF 12 20 g L 组虽然特异度 95 9 和 PLR 15 453 高于其他两 组 但灵敏度 76 7 明显低于其他两组 如果以此界值作为铁缺乏的诊断标准则漏诊率 过高 25 30 g L 组与 36 60 g L 组相比 其灵敏度 87 7 和特异度 94 4 都优于 36 60 N g 组 灵敏度 83 6 特异度 87 6 由于灵敏度和特异度均受临界值影响 而 DOR SROC A