第10章血药浓度和临床药效关系.ppt

第10章血药浓度和临床药效关系 药效的动力学 Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamics kineticofpharmacodynamics 一 药效与血药浓度 1 相关性1 1线性相关一般药效E对lgc的关系呈 S 型 在E20 80 之间与lgc呈线性相关 E mlgc e E lgc 20 80 量反应型量效曲线 量反应型量效曲线的重要参数 一 BC50 ED50 PD2 BC50 半结合浓度 药物与受体结合50 的浓度PD2 亲和指数ED50 半效浓度 二 最大效应Em和内在活性aEm efficacy 该药足量时所能产生的最大效应 Em与完全激动剂的最大效应Emax之比 称内在活性a Em Emax a 1 高效激动剂 a 0 2 0 8 部分激动剂 a 0 竞争性拮抗剂 为求出上述参数 将量效曲线转化为直线 最常用的转化的方法 Scatchard法及Hill法 Hill转化法 药物浓度取对数 lgc药物效应 lg E Em E 此时量效曲线成为一直线 直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜 用Hill公式 可描述上述血药浓度和药效反应的全过程 E Emax 最大效应C50 50 效应时的药浓C 某一血浓的测定值S 量效关系的斜率当S 1 c c50 设E 1 即E Emax 达最大药效 当S 1 c50 c 则E0 随c E由01 药效与血药浓度呈线性相关 Emax cs Cs50 cs 1 2非线性相关 钟罩形血药浓度上升 药效上升 达到最大值后 血浓再上升 药效回落 甚至降为零 1 3药效与受体 1 受体敏感性的调节 向上调节 增敏或超敏 向下调节 耐受性 2 受体密度与敏感性 f DR Rt D D KD D fKD 1 f 设f 0 5 D KD正常动物中受体占领率为90 f 0 9 1 0 9 D 0 9KD 1 0 9 9KD在增敏动物中 Rt增加40 所产生的生物反应相同 DR 0 9 f 0 9 1 4 0 64 D 0 64KD 1 0 64 1 8KDRt增加40 药效增加400 产生相同药效药量仅需正常药量的1 5 血药浓度与毒性药物浓度过大 毒性反应 峰浓度过大 一时性器官损害 谷浓度过高 靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害 二 血药浓度 药效反应的三种动力学类型 1 血药浓度的量效关系 Hill方程的3种动力学Emax csCs50 csc以c50的n倍表示 设c nc50 Emax 1 E ns ns 1 药效的变化取决于n及s的变化 当n很大时 E 1 E Emax 当n很小时 E0 E 血药浓度上升相 产生药效的三种动力学模式 当S6 以S 6为例 为药效突进模式 类似质反应 控释制剂 当S在3 5之间 为药效过渡式模式 对于不同特点的药物 应采用不同的制剂形式 达到最佳药效 减少不良反应的发生 三 血药浓度消除与药效消退的动力学 药物及药效在体内消除的三种状态 1 药物消除小于药效消失 顺时针分离其原因 1 受体对药物的亲和力小 解离系数大 2 受体附近的药物被迅速代谢而失活 3 药物转化为拮抗剂 4 受体向下调节 出现快速耐受性 5 S 2 2 药物消除大于药效消失 逆时针分离机制 1 平衡因素的滞后 2 受体对药物的亲和力大 解离系数小 3 药物与受体的不可逆结合 4 受体向上调节 产生增敏现象 5 体内产生活性代谢产物 6 药物的后作用 7 S 2 3 药物消除等于药效消失原因 1 药物与受体无特异的亲和力 2 无活性代谢物 无结抗性代谢物 3 药物未激活其它体内系统 4 受体数量无变化 5 S 2 6 无药物后作 血药浓度下降时3种药效动力学模式 S 2 药效与血药浓度平行下降 S2 血药浓度与药效呈顺时针分离 四 药物的后作用 post effect 血中药物消除后 药效仍保持一定时间 称后作用 抗菌药物的后作用的研究 量反应型量效关系的临床意义 1 药物的效价与效价比 效价 药物达到一定效应所需的剂量 potency 效价比 抗生素 肝素 标准品的某一剂量 某药等效的剂量 2 效能 efficacy 药物在足量时产生的最大效应 3 药物的渐变与骤变 Hill转化后 计算剂量跨度rr EC80 EC50r与Hill系数有关 r值大 H小 药效渐变 r值小 H大 药效骤变 剂量较难掌握 质反应量效曲线 1 S型曲线2 主要参数 LD50 LD95 LD10 b 回归系数 3 曲线的中心点 x lgLD50 y 50 4 用概率单位可是曲线直线化 统计用x2或等级序盾法检验 五 药动学 药效学关系的几种数学描述 1 从血药浓度推测药效E 2 药物激活2个受体Et E1 E2Et Emax cs Cs50 cs E1max cs1 Cs50 1 cs1 E2max cs2 Cs50 2 cs2 3 KC与KE的关系KC 体内药物总消除速率常数KE 药效总消除速率常数 多室模型中 KC为K1o药效室消除药物的总速率常数 KEOK EO为药效消除速率常数的测定值 以药效室中药物浓度cE对药效E作图 观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线 若两条曲线为逆时针分离 则表示K EO KEO两条曲线为顺时针分离 则表示K EO KEO KEO与K1o的关系 KEO K1o 药效的下降与血药浓度下降一致 KEOK1o 药效的下降快于血药浓度的下降 4 药效消除的零级动力学药效与药浓的关系在一定范围内为 E mlgc elgc E e m 1 体内药浓下