MM诊断及疗效判定.ppt

多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 疗效判断及CR的意义 MM的发病率 UpToDateWebsite ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM A selectedTitle 2 80 AccessedFebruary2 2007 MM患者的年龄分布 2010年欧洲的一项研究结果显示 男性多于女性 1 5倍 中位诊断年龄 男性62岁 女性61岁年龄 40岁 97 99 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 治疗策略7 疗效判断及CR的意义 浆细胞的来源 浆细胞在免疫系统的作用 抗原 抗原受体 T辅助细胞 细胞因子 记忆细胞 浆细胞 恶性浆细胞 骨髓瘤细胞 的发生 IL 6 粘附因子 免疫球蛋白的分类 主要分为 lgG型 lgM型 lgA型 lgD型 lgE型 轻链 基础结构 重链 轻链 轻链 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 治疗策略7 疗效判断及CR的意义 多发性骨髓瘤的临床表现 单克隆蛋白分泌 骨髓瘤细胞浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 感染 溶骨性改变 骨痛 贫血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性 1 MMC的增生和浸润 贫血 骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代 以及细胞因子的抑制效应所引起 出血 巨核细胞系统受抑 15 30 有出血过多或瘀斑 骨痛 病理性骨折 骨髓瘤细胞向外浸润 侵犯骨骼 导致骨痛 MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折 同时激活破骨细胞 导致溶骨病变 神经系统症状 中枢神经系统症状 肿块或骨碎片压迫脊髓 外周神经系统症状 感觉异常 麻木等 2 M蛋白引起的症状 骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白 正常免疫球蛋白合成受抑制 反复感染淀粉样变性肾脏损害高粘滞综合征高钙血症 主要临床表现 Crab 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 治疗策略7 疗效判断及CR的意义 血常规 全血细胞计数 CBC 白细胞计数 WBC 白细胞分类血细胞比容血红蛋白血小板计数红细胞沉降率 ESR 血浆粘度 PV 血清钙水平血清总蛋白 白蛋白血清肌酐 血尿素氮 BUN 肾功能乳酸脱氢酶 LDH 肿瘤负荷C反应蛋白 CRP 与IL 6相关 非感染 炎症增高时提示预后不良 2微球蛋白 2M 细胞表面蛋白 其血清水平反应疾病程度 是重要的预后指标 血液生化检查 M蛋白的鉴定 血清蛋白电泳 SPE 免疫固定电泳 IFE 免疫球蛋白和轻链定量 血清游离轻链检测 定量 比值 尿游离轻链的检测 本 周 Bence Jones 蛋白试验 血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳 SPE 是MM的标准检测方法 由于尿液可以浓缩许多倍 因此检查游离轻链时尿蛋白电泳 UPE 比SPE灵敏 80 的MM患者可发现M蛋白 Albumin Tracingofserumproteinelectrophoresis normal 1 2 Albumin Tracingofserumproteinelectrophoresis abnormal Stainedgelimage Mspike 2 1 NormalSPE SPEandIFEofaserumIgG monoclonalprotein 蛋白电泳存在的问题 M蛋白浓度太高时可能不准确不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开非分泌型MM轻链型 24h尿轻链总量意义更大其他浆细胞病 AL淀粉样变性 LCDD Serumfreelightchainimmunoassay Exposedsurface Hiddensurface Lightchain Heavychain antibody target Exposedsurface Lambda Kappa SensitivityofassaysforserumFLCquantitationwitherrorbarsindicatingthedifferentclaimedlimits Katzmann ClinChem2002 48 1437 1444 sFLCspublishednormalrange 0 1 1 10 100 1000 10000 100000 0 1 1 10 100 1000 10000 100000 SerumKappaFLC mg L SerumLambdaFLC mg L Normalsera Renalimpairment non MG Bradwell Lancet2003 361 489 491 6 12 18 24 Time months SerumFLC mg L 0 50 000 5 000 250 100 10 500 UrineFLC mg L 50 000 5 000 2 000 1 000 10 30 SerumFLC UrineFLC serum urine Normalrange Overflowproteinuria Renalimpairment SerumandurineFLCsduringthedevelopmentofLCMM sFLCsinLCMMandNSMM DraysonBlood2001 97 2900 2902 Normalsera KappaLCMM LambdaLCMM NSMM 0 40 80 120 160 200 0 40 80 120 160 200 240 280 320 Timefrompresentation days SerumLambdaFLC mg L 30 40 50 60 70 IgG g L IgG LambdaFLC IntactIgMM Monitoringtreatmentresponse LambdaNR Chemotherapy NormalisationofsFLCspriortoPBSCTinMMisagoodindicationofsubsequentcompleteresponseaftertreatment CourtesyofGTricot ALAmyloidosis 0 1 1 10 100 1000 10000 100000 0 1 1 10 100 1000 10000 100000 SerumKappaFLC mg L SerumLambdaFLC mg L Normalsera KappaLCMM LambdaLCMM NSMM ALamyloid LachmannH etal BJH2003 122 78 84 骨穿刺及活检 穿刺 需要多部位穿刺 以最高计数为依据 骨髓浆细胞比例与M蛋白不成比例 有诊断价值 无疗效判断价值 除非获得CR 不需要定期复查 如果考虑疾病母细胞化 应该骨穿刺 免疫表型对预后的意义 活检 对非分泌型诊断意义较大 获得CR后确认 骨损伤部位的活检 免疫组化 CD56 CD38 CD138 等表达 骨穿刺及活检 骨髓瘤的细胞遗传学 常用的遗传学技术 染色体G显带技术 FISH技术等 染色体 超二倍体 亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期的重要因素 荧光原位杂交 FISH 检测高危MM具有t 4 14 t 14 16 t 14 20 del 17p 1q 中期细胞遗传学检出13q 也是高危因素之一 指导治疗策略制定并提示预后 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 治疗策略7 疗效判断及CR的意义 多发性骨髓瘤诊断的SWOG 西南肿瘤工作组 标准 中国MM诊治指南 2008年 最低诊断标准 同时符合下列二项 骨髓单克隆浆细胞 10 或虽 10 但证实为克隆性和 或 活检为浆细胞瘤且血清和 或 尿出现单克隆M蛋白 如未检测出M蛋白 则需骨髓单克隆浆细胞 30 和 或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害 至少一项 中国MM诊治指南 2011年 有症状或无症状MM诊断标准 有症状MM诊断标准 符合MM的诊断标准 出现任何ROTI 无症状MM诊断标准 符合MM的诊断标准 没有任何ROTI的症状与体征 关于诊断标准 血 尿M蛋白 无血 尿M蛋白量的限制 大多数病例IgG 30g L或IgA 20g L或24h尿轻链 1g 但有些有症状MM患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤 单克隆浆细胞通常 10 但未设定最低阈值 因为约5 有症状MM患者骨髓浆细胞 10 但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞 10 单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实 或 轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害 CRAB 高钙血症 肾功能不全 贫血 溶骨损害有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害 包括 贫血 高钙血症 溶骨损害 肾功能不全 高黏血症 淀粉样变性或者反复感染 校正血清钙 mmol L 血清总钙 mmol L 0 025 血清白蛋白浓度 g L 1 0或校正血清钙 mg dl 血清总钙 mg dl 血清白蛋白浓度 g L 4 0 多发性骨髓瘤D S分期系统 Durie Salmon分期 DurieBGM SalmonSE Cancer1975 36 9 842 854 Durie Salmonplus分期 ISS InternationalStagingSystem 分期 II期分两类 血清 2 M 3 5 5 5mg L 无论白蛋白水平如何GreippPP MiguelJS etalJCO2005 23 15 3412 3420 mSMART2 0危险分层 1 流行病学2 病因及发生机制3 临床表现4 临床检测5 诊断与分期6 疗效判断及CR的意义 MM疗效评价标准 SWOG 西南肿瘤协作组 EBMT 欧洲骨髓移植协作组 IMW 国际骨髓瘤工作组 MM疗效评价标准 改良SWOG标准 MM疗效评价标准 Blad 标准 nCR 血 尿M蛋白消失 血清蛋白电泳 MM疗效评价标准 Blad 标准 MM疗效评价标准 Blad 标准 IMW统一疗效标准 sCR在CR基础上 1 血清游离轻链 FLC 比值正常 2 及骨髓内无克隆性浆细胞 免疫组化或免疫荧光证实 CR1 血清和尿M蛋白阴性 免疫固定电泳证实 2 无任何软组织浆细胞瘤的表现 3 骨髓内浆细胞 5 VGPR1 血清蛋白电泳M蛋白阴性 而免疫固定电泳阳性 或1 血清M蛋白下降 90 2 尿M蛋白 0 1g 24hPR1 血清M蛋白降低 50 24h尿M蛋白的降低 90 或 0 2g 24h 2 如果血 尿M蛋白不可测定 血M蛋白 10g L 24h尿M蛋白 0 2g 要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小 50 3 如果血 尿M蛋白和血清游离轻链 单克隆游离轻链 10mg L 都不可测定时 而骨髓浆细胞比例 30 则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 4 除了上述标准外 如果存在软组织浆细胞瘤 则要求浆细胞瘤大小缩小 50 IMW统一疗效标准 SD不符合CR VGPR PR PD标准者PD符合下列一项或几项 1 血清M蛋白增加 25 或绝对值增加 5g L2 尿M蛋白增加 25 或绝对值增加 200mg 24h3 若血尿M蛋白水平不可检测时 单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加 25 绝对值增加应 10mmol L4 骨髓浆细胞百分比绝对值增加 10 5 明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加6 出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症 校正后的血清钙 11 5mmol L或2 65mmol L IFM CR VGPR影响疗效 IFM 90 5年OS72 CRorVGPR39 PR0 PR Attal etal HematolOncolClinNorthAm1997 1 133 146HarousseauJL MoreauP JClinOncol 2009 27 34 5720 668例病人接受TotalTherapy2方案治疗以严格的CR判定标准 取得CR者有更长的4年OS及EFS但是 PR与 PR之间的结果无显著差异 Tricot Getal ASHAbstract936 2004 TT2 CR的重要性 ASCT后治疗反应与生存密切相关 长期随访 西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989 1998年间ASCT治疗的患者中位随访长达12 5年 至2010 2 CR者的PFS和OS均优于nCR P 0 002和P 0 01 和VGPR P 0 003和P 0 0001 者 而nCR和VGPR者间的PFS P 0 9 和OS P 0 2 无差别获得CR者12年的生存高达35 而nCR VGPR和PR者分别为22 16 和16 各组的中位PFS分别为47 30 27和23个月 OS为91 56 55和43个月OS和PFS平台出现在11年后35 CR组患者和11 nCR VGPR PR患者17年仍生存 其中CR组无复发 后者2例复发取得CR是生存率最重要的预后因素CR患者有 治愈 的可能 ASHAnnuMeetAbstr2009 114 22 1811Blood 2011 118 529 535 Harousseau J L etal Blood2010 116 3743 3750 VISTA CR与TTP和TNT相关 TTP 至疾病进展时间 TNT 至下次治疗时间 1175例老年患者分析 新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关 GayFetal Blood2011 117 3025 3031 Survivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years A PFSinpatientsolderthan75yearsachievingCR VGPR andPR B OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR VGPR andPR GISMM 2001MPvsMPT 331例 theDutch BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncology HOVON MPvsMPT 344例 andtheGIMEMAMM0305VMPvsVMPT VTphase3trials 511例 PFS OS LandmarkanalysisofPFS LandmarkanalysisofOS IFM992005 01 诱导治疗后获得VGPR与PFS相关 MoreauPetal Blood2011 117 3041 3044 AchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnotherapy achievementofVGPRafterinductionversusafterhigh dosetherapy achievementofVGPRafterinductioninVADandbortezomib dexamethasonearmsversusnoinduction ISSstages2and3 bortezomib dexamethasoneinductionversusVAD poor riskcytogenetics bortezomib dexamethasoneinductionversusVAD achievementofVGPRafterinductioninISSstages2and3versusnoinduction achievementofVGPRafterinductioninpoor riskcytogeneticsversusnoinduction 目前CR的定义 Harousseau J L etal Blood2009 114 3139 3146 各种检查方法的比较 Harousseau J L etal Blood2009 114 3139 3146 sCR的临床意义 1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology MultipleMyeloma V1 20112 JagannathS ClinLymphomaMyeloma 2007 7 8 518 523 3 DispenzieriA etal Blood 2006 107 8 3378 83 4 DurieBG etal Leukemia 2006Sep 20 9 1467 73 sCR患者总体生存期更长 欧洲骨髓瘤网络 多参数流式细胞检测 MFC Haematologica 2008 93 431 免疫学反应 IR 较CR sCR更好预测PFS和TTP MFC在SCT患者 对比IFE FCM PCR 24例GEM PETHEMAIFE FCM PCR 者分别为10 11 17例FCM PCRMRD检测均有较好的预测价值 Haematologica 2005 90 1365 ASCT后VTD巩固治疗获得PCR检测分子学阴性与生存相关 ASH2009Abstract960 theconventionalradiographyofthepelvis A showednoosteolysis whiletherewereseveralfocionSTIR weightedMRIimageswiththelarg