肿瘤的靶向治疗.ppt

肿瘤靶向治疗 恶性肿瘤的治疗方法手术 放 化疗抗癌药物治疗 化疗 放射治疗 放疗 生物制剂治疗 免疫治疗 基因治疗 中医中药治疗 传统的放疗 化疗抗肿瘤能力低 杀伤指数过小 不良反应多 而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系 靶向治疗 targetedtherapy 的出现为肿瘤的治疗开辟了新的领域和广阔的前景 肿瘤靶向治疗利用具有一定特异性的载体 药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞 组织或器官内 不影响正常细胞 组织或器官的功能 而提高疗效 减少毒副作用 如果把传统的放化疗比作是 地毯式轰炸 那么靶向治疗就如同精准制导导弹的 定点清除 靶子 肿瘤细胞 武器 单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的 每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的 针对一种特异性抗原决定簇的抗体 这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体McAb 简称单抗 单抗药物一般分为 治疗疾病 尤其是肿瘤 的单抗药 抗肿瘤单抗偶联物 治疗其他疾病的单抗 由于单克隆抗体 单抗 对相应的抗原具有高度特异性 可以针对特定的分子靶点 制备与之特异性结合的单抗 单抗 mab 的研制与应用大大促进了靶向药物发展 目前研制的抗肿瘤靶向药物大多数均属单抗 包括相应的基因工程抗体 制品或以单抗为靶向载体的免疫偶联物 1975年 在剑桥大学工作的CeasarMilstein和GeorgesKohler设计了单克隆抗体的实验室制造技术 并于1982年由此荣膺诺贝尔奖 早期研究不够理想 单抗不够理想 HAMA 人抗鼠单抗 效应 鼠源性单抗人鼠嵌合单抗人源性单抗人单抗 目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下 1 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙 Gefitinib Iressa 吉非替尼 埃罗替尼 Erlotinib Tarceva 被用于治疗晚期非小细胞肺癌 2 抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗 Cetuximab C225 特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体被用于治疗晚期结直肠癌 3 抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 人源化抗VEGF单抗 治疗晚期大肠癌 在缓解率生存期 疾病进展时间等方面有明显疗效 4 其他分子靶向治疗药物临床已使用较广泛的有 利妥昔单抗 美罗华 治疗B细胞淋巴瘤 曲妥珠单抗 赫赛汀 治疗乳腺癌 甲磺酸伊马替尼 格列卫 治疗胃肠道间质瘤 临床均已证明了其有效性 现有的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性 尤其以针对表皮生长因子受体 EGFR 和血管内皮生长因子 VEGF 靶点的药物 已在临床中取得较好的疗效 EGFR信号通路 EGFR可被配体 EGF和TGF 激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化 从而促进细胞周期的进程 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 EGFR靶点的重要作用 抑制细胞凋亡 促进细胞增殖 促进细胞的低分化 促进血管生成 促进细胞的转移和侵袭 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 EGFR单克隆抗体的作用机制 EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合 竞争性抑制配体 EGF TGF 与EGFR的结合 从而阻断下游的信号传导 Fc段 靶细胞表面具有抗原特异性抗体 抗体 NKcell Fc RIII CD16 颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶 孔隙 穿孔蛋白 水 离子端粒酶 溶解 抗体依赖细胞介导细胞毒作用 ADCC TPWGDec2005 补体依赖细胞毒作用 CDC 代表药物 西妥昔单抗 Cetuximab 爱必妥单抗 Erbitux 细胞靶向单抗治疗机理 抗体依赖细胞介导细胞毒作用 ADCC 补体依赖细胞毒作用 CDC 阻断信号传导 抗新生血管形成促进凋亡阻止转移一抑制增殖 肝转移 85 不可切除 15 可切除 2 达到5年生存 40 达到5年生存 总体 8 达到5年生存 结直肠癌肝转移的治疗 过去 肝转移灶切除 背景 约35 的CRC患者在初诊时就发现存在转移病灶超过80 的患者的肝转移灶最初不能切除5年生存率 转移灶不能切除者为2 转移灶能切除者为30 目前的化疗可使15 左右的患者得到肝转移的切除这部分患者可获得显著的生存获益 5年生存率为30 10年生存率为20 Folprechtetal AnnOncol2005 16 1311 1319 1 化疗 生物靶向治疗效果好 2 应用于晚期结直肠癌的治疗 mCRC 特别提醒 应用EGFR抗体做靶向治疗前须行K ras检查 野生型患者可以受益 突变型患者效果不明显 60 患者为K ras野生型 检测K ras可以预测疗效 减少费用 避免不良反应及毒性 什么是KRAS RAS是细胞内信号传导途径中的 下游区 的一种信号传导蛋白 于受体激活后被激活