有机化学保护基团ppt课件.ppt

第七章保护基团 protectivegroups 参考文献 T W Greene Protectivegroupsinorganicsynthesis thirdedition 1 selectivity是手段不是目的 2 一 概述 理想保护基团的标准1 保护基的来源 经济性2 容易引入 保护效率高3 保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复杂性 如新手性中心等 4 保护后的化合物在后面的反应中要求稳定5 保护后的化合物对分离 纯化和层析要稳定6 能在高度专一的条件下选择性 高效脱除 不影响分子其余部分 7 去保护后的主产物要易于分离 8 有时还可以将保护基转换为其他官能团 3 二 羟基的保护 一 形成醚1 甲基醚 4 I 保护 1 有机溶剂 产率60 90 2 MeI Me2SO4NaH KI THF 引入甲醚无很大位阻影响 3 CH2N2 重氮甲烷 硅胶 HBF4 5 4 MeI Ag2O 6 7 II 去保护Lewis酸Me3SiI CHCl3 BBr3 CH2Cl2 浓HI 8 2 形成叔丁基醚类ROC CH3 3 9 10 去保护 无水CF3COOH 0 20oC 2MHCl CH2OHHBr AcOH 20oC30分钟 11 3 苄醚ROCH2Ph Bn ORBnCl KOH 粉末 130 140o 苄氯或苄溴与醇形成苄醚 12 优先保护伯醇 13 4 形成硅醚硅醚保护 Me3Si TMS Et3Si TES t BuMe2Si TBDMS t BuPh2Si TBDPS i Pr3Si TIPS 14 15 水解活性次序 1o 2o 脂肪族 芳香族对酸的稳定性次序 TMS 1 ArOH COOH NH CONH SH 16 1 三甲基硅醚ROSi CH3 3在酸中不稳定极不稳定 遇水分解 应保持无水环境 可以与亲核试剂反应 如格氏试剂 氢化反应 氢化物还原都会影响 因此它属于暂时羟基保护 水处理后即分解 常用酸或碱的水溶液水解 17 2 三乙基硅醚稳定性增加 遇水稳定性提高 18 19 3 三异丙基硅醚 R O Si i Pr3 R O TIPS 是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得 催化剂是咪唑或二甲氨吡啶 其稳定性比三甲基硅醚高得多 可用于亲核反应 有机金属试剂 氢化还原 氢化物还原和氧化反应等 脱保护常用氟试剂 如 氟化氢水溶液 氟化四丁铵 由于三异丙基硅的基团位阻较大 可用于选择性保护羟基 20 4 叔丁基二甲基硅醚 R O Si Me3 一Bu R O TBDMS 是较稳定硅醚 在pH 4 12范围稳定 叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应 有机金属试剂 氢化还原 氢化物还原和氧化反应等条件下的羟基保护 叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷 Bu Me2 SiCl 或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯 t Bu Me2 SiOSO2CF3 制得 由于叔丁基二甲基硅的位阻 硅烷化反应选择在伯羟基 脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法 如 氟化氢水溶液 氟化四丁铵 也可以用硫酸铜 丙酮与催化量对甲苯磺酸 丙酮的存在可使二醇转化成缩酮 21 22 二 形成酯酯化引入羰基 易于发生羰基上的亲核反应 水解以及还原反应等 涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基 合成 中主要用作保护基的酯是乙酸酯 苯甲酸酯 2 4 6 三甲基苯甲酸酯等 保护 酯通常采用酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得 去保护一般用碱水解或碱醇解法 也可以用氨的醇溶液氨解 如甲醇氨溶液 酯在碱性条件下稳定性差 相对在酸性较稳定 这正好弥补了醇类的醚保护基衍生物需要酸性才能裂解去保护的不足 23 乙酸酯在pH 1 8稳定 有机金属试剂 如有机铜 催化氢化 硼氢化物还原 路易斯酸 氧化反应等可以采用乙酸酯保护 24 去保护 用酸或碱催化水解裂解成醇和酸 核苷的合成中利用乙酰化保护羟基 如胸苷的制备是利用乙酸酯保护核糖的羟基 缩合反应在路易斯酸催化下进行 然后用甲醇钠 甲醇或氨 甲醇脱去乙酰基 皂化反应 25 26 苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护 适用于有机金属试剂 如有机铜 催化氢化 硼氢化物还原 路易斯酸 氧化反应等时的羟基保护 就水解而言 苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定 苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解 有时也可以用锂铝氢还原法去保护 27 三 形成缩酮上述的甲醚 苄醚 叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件 这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的 为此 一类称为 取代的甲基醚 保护基可以克服上述醚保护基的不足 所谓的 取代的甲基醚 实际是一种缩醛结构 最简单的是甲氧基甲醚 R O CH2OCH3 R O MOM 从结构来看是甲醛缩二醇 MOMMEMTHP 28 1 甲氧基甲醚MOM醚甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成 在强碱 如氢化钠 氢化钾 存在下 氯甲基甲醚烃化被保护的醇得到甲氧基甲醚 在五氧化二磷催化下 甲醛缩二甲醇烃化醇羟基同样可生成甲氧基甲醚 甲氧基甲醚的裂解去保护可用盐酸甲醇溶液 盐酸THF水溶液 硫酸 乙酸水溶液等 29 30 甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单的醚 通常在pH 4 12是稳定的 遇亲核试剂 有机金属试剂 氢化物还原剂 催化氢化 除酸性条件下铂催化 和氧化反应等不受影响 由于甲氧基甲醚遇酸 稳定性较差 比简单的醚易于水解去保护 利用这一差别可选择性酸水解脱保护基 同时含苄醚和甲氧基甲醚 盐酸甲醇液可以选择性裂解甲氧基甲醚 苄醚不裂解 31 去除 AcOHH2OTHF 32 2 2 甲氧基乙氧甲基醚 MEM醚 2 甲氧基乙氧甲基醚 R O CH2OCH2CH2OCH3 R O MEM 是最常用缩醛型的羟基保护基之一 可用于保护伯 仲 叔醇 醇在氢化钠等强碱作用形成的烃氧基负离子与2 甲氧基乙氧甲基氯 ClCH2OCH2CH2OCH3 反应生成MEM醚 2 甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用也可以制备MEM醚 所用的叔胺可以使三乙胺 二异丙基乙胺等 MEM醚的裂解条件是溴化锌 三氯甲烷或四氯化钛 三氯甲烷体系 MEM醚的生成和裂解都在非质子条件下完成 但在温和酸性水解条件下 如 AcOH H2O 25 4h TsOH 催化剂 MeOH 23 3h 不发生裂解 33 34 3 四氢吡喃醚 THP醚 四氢吡喃醚是环状缩醛保护基 R O THP醚 四氢吡喃醚是由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制得 四氢吡喃保护基的2 位的不对称碳原子存在 如果被保护的醇含有手性中心 当四氢吡喃基保护时 得到的化合物将会有非对映异构体生成 四氢吡喃醚在中性或碱性条件下稳定 对酸水或路易斯酸易分解 去保护可以在酸性水溶液中进行 35 银胶菊碱的中间体的合成过程中 应用四氢吡喃醚保护有利于羰基a 位烃化的立体选择性 如羟基不用四氢吡喃基保护 会影响烃化反应的立体化学性质 36 小结 醇的保护 形成缩酮 形成醚 MOM 甲基醚 叔丁基醚 苄基醚 形成酯 MEM THP 乙酸酯 苯甲酸酯 硅醚 37 三 二醇的保护1 2 二醇1 3 二醇 一 形成缩酮 缩醛用醛 酮 丙酮 环己酮 苯甲醛或其烯醇醚 2 甲氧基丙烯 等在酸催化下进行 38 39 40 糖类 甘油 脱保护 稀酸水溶液 rt 或加热 41 2 用光气保护顺式二醇 得到碳酸环酯 42 四 羰基的保护 一 形成缩酮或其他等价物反应活性 醛 链状羰基 环己酮 a b 不饱和酮 苯基酮 43 44 环状缩酮较稳定 45 酸水解的相对速率 46 二 形成缩硫酮保护 酸催化去保护 HgCl2 CdCO3Hg ClO4 2 MeOH 25oC 47 RaneyNi可将羰基还原成亚甲基 应注意去保护 同时可以完整地还原成CH2很好的保护基 但不如乙二醇乙二醇 毒性小二硫醇 毒性 气味 48 五 羧酸的保护 一 形成酯1 羧酸酯化 一般酯化苄酯叔丁酯 49 50 2 苄基酯 对酸稳定 BnBr CsCO3 CH3CN去保护 H2 Pd C 25oC K2CO3 H2O THF 51 3 叔丁酯可用温和的酸处理脱除 HCOOH 20oC 3hCF3COOHAcOH CH2Cl2 52 二 形成杂环形成噁唑 噁唑啉 对格氏试剂稳定 对LiAlH4稳定由羧酸制备 噁唑 NH4OAc AcOH 分解 ROH TsOH K2CO3 MeOH 53 由羧酸制备脱除条件 酸 噁唑啉 54 六 氨基的保护 一 形成酰胺1 邻苯二甲酰亚胺试剂 邻苯二甲酸酐 CHCl3 70oC 4h 85 93 脱保护 肼 EtOH 25oC 12h H3O 76 苯肼 n Bu3N reflux 2h 83 NaBH4 2 丙醇 H2O 6 1 55 2 苄氧羰基胺 cbz 可以保护酰胺的氨基 保护 1 n BuLi THF 78oC cbzCl 2 BnO2C 2O DMAP CH3CN 90 去保护 LiOH 二氧六环86 92 56 3 叔丁氧羰酰胺 BOC 氨基甲酸叔丁酯保护胺和酰胺的氨基 形成 1 BOC 2O Et3N DMAP 25oC 15h 78 96 氨基上的NH的酸性越强 越有利于生成保护 2 BOC 2O BuLi 57 脱保护 1 3MHCl EtOAc 25oC 30min 96 2 AcCl MeOH 95 100 58 4 三氟乙酰基保护试剂 1 CF3CO2Et Et3N CH3OH 25oC 15 45h 75 95 2 3 59 脱保护 K2CO3 Na2CO3 MeOH H2O rt NH3 MeOHNaBH4 EtOHHCl MeOH 60 4 乙酰化乙酸酐 乙酰氯在碱性条件下形成保护去保护2NHCl reflux