细胞信号转导9ppt课件.ppt

1 第一节第二节第三节第四节第五节第六节 细胞信号转导概述细胞内受体介导的信号转导G蛋白偶联受体介导的信号转导酶联受体介导的信号通路其它细胞表面受体介导的信号通路细胞信号转导的整合与控制 2 第一节细胞信号转导概述 一 细胞通讯 二 信号分子与受体 三 信号转导系统及其特性 细胞通讯 cellcommunication 是指一个信号产生细胞发出 的信息通过介质 配体 传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用 然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生化变化 最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程 3 1 细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯2 细胞间接触依赖性通讯 3 动物相邻细胞间形成间隙连接 植物细胞间通过胞间 连丝相互沟通 通过胞外信号所介导的细胞通讯的主要步骤 4 5 6 7 产生信号的细胞合成并释放信号分子 运送信号分子至靶细胞 信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活 活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径 引发细胞功能 代谢或发育的改变 信号的解除并导致细胞反应终止 8 9 一 信号分子 二 受体 三 第二信使与分子开关 10 大多数外界化学信号分子不具有生物学功能 它们不能代谢成为有用的产物 本身不直接诱导任何细胞活性 也不具有酶的活性 它们唯一的功能是与受体结合 改变受体的性质 通知细胞在环境中存在一种特殊的信号或刺激因素 信号分子本身并不直接作为信息 它的基本功能只是提 供一个正确的构型及与受体结合的能力 11 亲脂性信号分子 主要是甾类激素和甲状腺素 它们可以穿过细胞膜进入细胞 与细胞质或细胞核中的受体结合 调节基因表达 亲水性信号分子 包括神经递质 生长因子和大多数激素 它们不能穿过细胞质膜 只能通过与靶细胞膜表面受体结合 再经过信号转导机制 在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性 引起细胞的应答反应 气体性信号分子 NO 是迄今为止发现的第一个气体信号分子 它能直接进入细胞直接激活效应酶 是近年来出现的 明星分子 12 13 受体是一种能够识别和选择性结合某种配体 信号分子 的大分子 当与配体结合后 通过信号转导作用将胞外信号转换为胞内物理或化学的信号 以启动一系过程 最终表现出生物学效应 受体多为糖蛋白 一般包括两个功能区 与配体结合的区域以及产生效应的区域 分别具有结合特异性和效应特异性 14 细胞内受体 被胞外亲脂性信号分子所激活 激素激活的基因调控蛋白 胞内受体超家族 细胞表面受体 被大的信号分子或胞外亲水性信号分子所激活细胞表面受体分属三大家族 离子通道偶联的受体 ion channel linkedreceptor G 蛋白偶联的受体 G protein linkedreceptor 酶偶连的受体 enzyme linkedreceptor 15 细胞内受体位于细胞质基质或核基质中 主要识别和结合小的脂溶性信号分子 16 细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子 包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子 17 此类受体主要存在于可兴奋细胞中 它本身既有信号结合位点 又是离子通道 其跨膜信号转导无需中间步骤 18 此类受体是细胞表面受体中最大家族 普遍存在于各类 真核细胞表面 其信号的传递需要依赖于G蛋白的活性 19 此类受体包括两种类型 一是受体胞内结构域具有潜在酶活力 另一类是受体本身不具酶活性 通过其胞内区与酶相联系 20 21 22 一般将细胞外信号分子称为 第一信使 第一信使与受体作用后在细胞内产生的信号分子称为第二信使 胞外物质 第一信使 不能进入细胞 它作用于细胞表面受体导致胞内产生第二信使 从而激发一系列生化反应 最后产生一定的生理效应 第二信使的降解使其信号作用终止 23 24 在细胞内一系列信号传递的级联反应中 必需有正负两种相辅相成的反馈机制进行精确控制 因此分子开关的作用十分重要 对每一步反应既要求有激活机制又要求有相应的失活机制 25 26 GTPase激活蛋白 GTPase activatingprotein GAP 加速GTP的水解 鸟苷交换因子 guaninenucleotide exchangefactor GEF 促进GDP从G蛋白上解离的蛋白因子 鸟苷解离抑制蛋白 guaninenucleotide dissociationinhibitor GDI 抑制结合的GDP从G蛋白释放出来 使G蛋白处于非活性状态 G蛋白信号调节因子 regulatorsofGprotein signaling RGSs 27 二 细胞内信号蛋白复合物的装配 一 信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用 三 信号系统的主要特性 28 1 细胞通过特异性受体识别胞外 信号分子 2 胞外信号通过适当的分子开关 机制实现信号的跨膜转导 产生细胞内第二信使或活化的信号蛋白 3 通过胞内级联反应 实现信号 的放大作用 4 细胞应答反应 5 细胞反应的终止 29 SH2 Srchomology2 domain 是研究蛋白质互作的原型模式结构域 约由100AA残基构成 具有SH2结构域的蛋白家族 具有相似的蛋白结构 每一成员可特异性结合围绕磷酸酪氨酸残基的AA序列 30 细胞表面受体和某些细胞骨信号蛋白通过大的支架蛋白预先形成细胞内信号复合物 当受体结合胞外信号被激活后 再依次激活细胞骨信号蛋白并向下游传递 31 依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物 即表面受体结合胞外信号被激活后 受体胞内段多个残基位点发生自磷酸化作用 从而为细胞骨不同的信号蛋白提供锚定位点 形成短暂的信号转导复合物分别介导可能不同的下游事件 32 受体结合胞外信号被激活后 在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子 从而 募集有PH结构域的信号蛋白 装配形成信号复合物 33 特异性放大效应网络化与反馈的调节机制整合作用 34 二 NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合 一 细胞内核受体及其对基因表达的调节 35 脂溶性信号分子 36 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白 这类受体一般具有三个结构域 位于C端的的激素结合位点 位于中部的DNA结合位点 位于N端的转录激活结构域 37 38 39 40 41 42 43 二 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 一 G蛋白偶联受体的结构与激活 一 激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 二 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 三 激活磷脂酶C 以IP3和DAG作为双信使G蛋白偶 联受体介导的信号通路 信号通路的中止 44 45 G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称 位于胞浆一侧 一般由 和 三个亚基组成 两亚基通常紧密结合在一起 只有在蛋白变性时才分开 46 亚基具有三个功能位点 GTP GDP结合位点 GTPase活性 ADP 核糖化位点 47 48 49 心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K 通道 50 Gt蛋白偶联和光敏感受体的活化诱发cGMP 门控阳离子通道的关闭 51 1 cAMP PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节2 cAMP PKA信号通路对真核细胞基因表达的调控 腺苷酸环化酶的结构及作用 腺苷酸环化酶的激活和抑制及通路其它相关成分 52 53 54 55 56 57 58 59 60 霍乱毒素对Gs 的作用 百日咳毒素对Gi 的作用 61 2 DAG PKC信号通路 细胞磷脂酰肌醇代谢途径 1 IP3 Ca2 信号通路与钙火花 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 信号通路在被活化后 也会通过不同的途径发生失活 信号通路异常的持续活化对细胞具有负面影响 72 73 74 通过受体自身的蛋白激酶的活性来完成信号跨膜转换 该通路对信号的反应比较慢 通常要几小时 并且需要许多细胞内的转换步骤 通常与细胞分裂相关 一 受体酪氨酸激酶及RTK Ras蛋白信号通路二 PI3K PKB Akt 信号通路三 TGF 受体及其TGF Smad信号通路四 细胞质因子受体与JAK STAT信号通路 75 76 77 活化的PTK可以结合多种带有SH2结构域的结合蛋白或信号蛋白 接头蛋白 如生长因子受体结合蛋白 2 GRB 2 其作用是偶联活化受体与其它信号分子 参与构成信号转导复合物 但它本身不具有酶的活性 也没有传递信号的性质 信号通路中有关的酶 如 GTP酶活化蛋白 GAP 磷脂酰肌醇代谢有关的酶 磷脂酶C 3 磷脂酰肌醇激酶 等 78 79 80 81 82 83 84 85 受体与配体结合形成复合物后被激活 受体的激酶活性在胞质内磷酸化特殊类型的转录因子Smad 进入核内调节基因表达 86 细胞因子与受体结合 导致受体二聚体化 激活JAK活性 活化的JAK磷酸化受体上的酪氨酸残基 STAT通过SH2结构域与磷酸化的受体结合 继而发生磷酸化 磷酸化的STAT形成同源二聚体 暴露其NLS 入核 调节基因表达 87 一 Wnt catenin信号通路 二 Hedgehog受体介导的信号通路 三 NF B信号通路四 Notch信号通路 五 细胞表面整联蛋白介导的信号通路 细胞表面受体介导的信号通路的类型和特点 88 Wnt是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白 作为局域性信号分子 广泛存在于各种动物多种组织中 catenin是哺乳类中的一类转录调控蛋白 其在胞质中的稳定及其在核内的积累是Wnt信号通路中的关键事件 起中心作用 89 LDL receptor relatedprotein 糖原合酶激酶3 Glocogensysthasekinase3 支架蛋白 90 Hedgehog信号分子是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体 作用范围很小 参与细胞命运决定 增殖与分化 Hedgehog在胞内是以前体形式合成与分泌的 之后在细胞发生自我催化性降解 然后在N端不同氨基酸残基位点发生胆固醇化和软脂酰化修饰 从而制约其扩散并增加其与质膜的亲和性 91 92 93 94 Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式 信号分子及其受体均是膜整合蛋白 信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻应答细胞的受体蛋白的相互作用 信号激活的受体发生两次切割释放转录因子 调节应答细胞的分化方向 决定细胞的发育命运 95 96 由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到胞质核糖体的信号通路 97 GPCR cAMP PKA和RTK Ras MAPK信号通路 它们通过受体导致胞内蛋白激酶的活化 然后活化的胞质激酶转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子 进而调控基因转录 TGF Smad和JAK STAT信号通路 它们是通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性 然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化 进而影响核内基因的表达 Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配 从而释放转录因子 再转位到核内调控基因表达 NF B和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割作用 从而释放活化的转录因子 再转位到核内调控基因表达 98 所介导的细胞反应是长期反应 结果是改变核内基因转录 细胞外信号所诱导的长期反应影响多方面的细