雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展

1 / 13雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展【关键词】 雌激素 T 细胞 B 细胞 细胞因子 雌激素是一种促进雌性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的女性激素，属于类固醇类激素，主要由卵巢合成、分泌。女孩进入青春期后，卵巢开始发育，同时分泌雌激素。 另外，妊娠时，胎盘可分泌部分雌激素，肾上腺皮质和睾丸也分泌少量雌激素。人体的雌激素主要为雌二醇，雌二醇为 18 碳类固醇，具有酸性。血中 70%雌二醇与性激素结合球蛋白结合，25%与血浆白蛋白结合，其余为游离型；雌二醇主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。 雌激素主要的作用是促进女性生殖器官的发育和副性征的出现，并维持在正常状态。研究表明，雌激素对免疫系统也有调节作用，两性在免疫应答和对一些自身免疫性疾病的易感性方面存在着差异，而且更年期后女性对某些疾病易感性也有变化。雌激素对免疫系统的影响日益受到研究者的关注。雌激素影响 T、B 等免疫细胞及细胞因子的水平而影响免疫系统的功能。 1 雌激素对 T 细胞功能的影响 雌激素对 T 细胞的影响 胸腺是雌激素作用于免疫系统2 / 13的主要靶器官，青春期后的胸腺退化主要是由于胸腺组织暴露于高水平的性激素微环境中所致。青春期由于雌激素水平的提高，胸腺开始缩小，雌激素可降低胸腺素的分泌，降低胸腺和 T 细胞的再生，使细胞介导的免疫活性下降1 。 对动物的实验研究表明，用雌激素处理可以使胸腺发生萎缩，而性腺切除则可以使萎缩的胸腺逆转，即导致胸腺增大及未成熟的 T 细胞数目增多2 。这些都充分说明了雌激素对胸腺中 T 细胞发育和维持起作用。有研究认为雌激素诱导的胸腺萎缩，其原因可能为：细胞凋亡或坏死增加；细胞增殖减弱；从骨髓中流入的干细胞减少；从胸腺进入外周血的细胞比率增加3 。 成熟 T 细胞按其表型主要分为 CD4+、CD8+T 细胞，CD4+细胞主要为辅助性 T 细胞，能促进 T 细胞、B 细胞等免疫细胞的增殖与分化；CD8+细胞主要是抑制性 T 细胞，具有免疫抑制作用，这两个细胞亚群共同维持机体的免疫平衡。Scahanden 等4认为 Th 细胞与 Ts 细胞之间的平衡可通过 CD4+与 CD8+细胞间的百分比来表达，CD4+/CD8+可以作为衡量病人免疫抑制程度的指标。吴静等5研究发现，卵巢切除大鼠外周血中 CD4+ 、CD4+ / CD8+T 细胞的表达较假手术组明显降低；给予雌激素治疗后 CD4T 细胞的表达较卵巢切除组明显增加。Leposavic 等6深入研究雌3 / 13激素作用的淋巴细胞亚型时发现，性腺切除后，低雌激素水平使 CD4+、CD8+T 细胞受体 alpha beta?T 细胞比例增加,并且伴随着 TCRhigh 细胞亚类增加。切除性腺后用雌激素治疗可以使 CD4-CD8+TCR-、CD4-CD8+TCRlow 和CD4-CD8-TCR-T 细胞相对数目减少。雌激素增加绝大多数成熟胸腺细胞,包括 CD4-CD8-TCRhigh,而后者据信是可以接纳自身反应性细胞克隆,这也解释了雌性中高的自身免疫性疾病发病率的原因。Srikarth 用 genistein 这种雌激素类物质作用时,发现胸腺重量和细胞数目减少,并且指出这种减少是由于 CD4+CD8-和 CD4+CD8+T 细胞凋亡增加所致7 。姚根宏等8发现，雌激素对细胞免疫力有抑制作用，其抑制效应有剂量和时间依赖性。雌激素促凋亡或抑制凋亡的效应反映了研究用雌激素浓度、作用方式、作用途径以及动物性别等因素不同。还有研究发现雌激素类物质可以抑制胸腺上皮细胞产生的胸腺素 ,而胸腺素 对 T 细胞免疫起促进作用9 。 雌激素影响 T 细胞功能的机制 直接作用于胸腺 T 细胞：研究发现雌激素能显著抑制PHA 活化的重症肌无力患者胸腺 T 细胞增殖，尤其是CD4+CD8+双阳性胸腺 T 细胞明显减少，而 CD8细胞比例相应增加。说明雌激素主要作用于双阳性胸腺 T 细胞，与 Mor等报道雌激素受体主要存在于双阳性胸腺 T 细胞一致。 4 / 13通过胸腺上皮细胞间接影响胸腺 T 细胞发育：雌激素通过胸腺微环境(Thymic microenvironment)在胸腺 T 细胞的发育分化中起着重要的调控作用10 。而胸腺上皮细胞及其分泌的胸腺素和胸腺生成素是构成胸腺微环境的主要成分，且胸腺素和胸腺生成素均能促进胸腺 T 细胞的分化。雌激素可能通过雌激素受体机制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺激素11 。 已知胸腺上皮细胞中广泛表达ER12 ，暴露于雌激素后，胸腺上皮细胞表达 ER 增多，雌激素结合 ER 而诱导胸腺上皮细胞的正常形态和功能发生改变，胸腺素和胸腺生成素分泌减少，胸腺微环境遭到破坏，进而导致胸腺 T 细胞发育障碍13 。 通过 Fas/FasL 系统介导：Mor 等14研究发现雌激素使胸腺细胞数量减少，而 FasL 表达增加。Fas/FasL 系统是 T 细胞凋亡的主要途径之一，雌激素诱导胸腺退化可能是由 Fas/FasL 系统介导的。Mor 等研究发现，卵巢切除雌性大鼠给予雌激素治疗后，胸腺 T 细胞和胸腺基质细胞都表达 ER 和 ER，ER 主要在 CD4+CD8+双阳性 T 细胞中表达；胸腺体积减小，细胞数量减少，FasL 表达增多。由此可推测雌激素诱导的胸腺萎缩是由雌激素诱导 FasL 表达来介导的。 通过其他细胞因子介导：胸腺生长和 T 细胞分化依赖5 / 13于胸腺激素的分泌，尤其是胸腺素。生长激素通过刺激 IGF?1来刺激胸腺生长15 。可能通过已知的 IGF?1 对胸腺素产生的直接刺激作用。GH/IGF?1 轴和胸腺细胞数间的直接关联性已在多种情况下得到证实，如 GH 缺乏性侏儒小鼠和环孢菌素?A 诱导胸腺退化。值得注意的是，有研究发现 ER无表达小鼠血清中 IGF?1 水平低于同窝 ER 表达小鼠16，17 。ER?小鼠胸腺细胞表现型的改变也可以用 IGF?1产生减少来解释。胎儿胸腺器官培养时阻滞 IGF?1 可增加CD4+CD8+双阳性细胞的比例。所以，ER?小鼠胸腺生长减小和 T 淋巴细胞表现型的变化都可以用 IGF?1 的低水平表达来解释。血清 IGF?1 水平和 CD4+，CD8+单阳性和CD4+CD8+双阳性细胞间的关系提示这种激素在胸腺 T 细胞成熟过程中的作用。 2 雌激素对 B 细胞功能的调节 雌激素对 B 细胞发育的影响 Smithson18发现，先天性性腺机能发育不良的雌性鼠其 B 淋巴细胞前体明显增加，这些鼠给予雌激素替代治疗后 B 细胞系前体数量下降，然而那些实行性腺切除术的鼠 B 细胞前体轻度增加。这些研究表明，雌激素对 B 淋巴细胞有负调节作用。但另有研究表明雌激素可促进系统性红斑狼疮患者体内自反应性 B淋巴细胞的存活和活化19 。雌激素在这些研究中对 B 细胞的作用不同，可能与实验动物、雌激素作用环境及 B 细6 / 13胞发育阶段不同有关系，具体机制有待进一步深入研究。B细胞上存在雌激素受体，这说明 B 细胞是雌激素的靶细胞。最近的研究表明雌激素通过直接作用和对骨髓干细胞间接作用来影响 B 细胞发育。雌激素对 B 细胞的作用机制：雌激素可以克服免疫耐受，使自身反应性 B 细胞增加；雌激素改变细胞因子来诱导 B 细胞活化；雌激素可以使活化的 B 细胞凋亡减少20 。 雌激素对抗体产生的影响 既然雌激素影响 B 细胞发育、存活和活力，则其必然会对抗体的生成也有影响。IgG 主要由脾脏、淋巴结中的浆细胞合成和分泌，IgG 是血清中最主要的抗体成分，IgG 具有激活补体、调节吞噬、抗体依赖的细胞毒作用，以及结合葡萄球菌 A 蛋白作用。有研究表明，雌激素可以非特异性提高 IgG 水平。研究发现青春期前性腺切除或者注入雄激素并不能使自身抗体的产量增加，而注入雌激素则明显增加自身抗体的产率和产量，这些结果说明雌激素是诱导抗体增加的原因。沈苏南等21研究发现，生理浓度的雌二醇可下调血清中 IL?6、TNF?,提高血清中 IgG 水平，对免疫系统有调节作用。 对雌激素刺激抗体产生的机制研究表明，雌激素抑制 T细胞活力，因为抑制性 T 细胞可以阻止 B 细胞产生抗体。所以，如果抑制性 T 细胞功能被抑制了，将对 B 细胞成熟7 / 13和产生抗体起促进作用。或者雌激素抑制雌鼠辅助性 T 细胞的发育和成熟，而辅助性 T 细胞可以辅助 B 细胞成熟抗体，因此，在辅助性 T 细胞缺乏而抑制性 T 细胞存在的条件下，B 细胞产生抗体的功能也被下调了22 。 3 雌激素对 NK、单核/巨噬细胞的影响 雌激素对 NK、单核/巨噬细胞功能的影响 NK、单核/巨噬细胞是免疫体系中重要的免疫效应细胞，具有非特异性直接清除各种异物、杀伤病原体和肿瘤细胞的功能。张修武等23发现，雌激素能直接作用于巨噬细胞的雌激素受体，激活蛋白激酶 C 并合成新的蛋白，从而诱导小鼠腹腔巨噬细胞凋亡。有研究报道雌激素可增强单核吞噬细胞系统功能，增强巨噬细胞的吞噬作用24 。而袁文丹等25研究发现，雌激素具有免疫增强和免疫抑制双重功效，随时间、剂量大小有变化，在较高剂量，雌激素可引起腹腔巨噬细胞吞噬功能抑制，该作用随时间延长而增强，低剂量时，雌激素可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能。 雌激素对细胞因子的影响 NK、单核/巨噬细胞亦通过产生许多细胞因子来调节免疫功能，这些细胞因子中主要有 IFN?、TNF? 和 IL?1 等。 对 IFN? 的影响：IFN? 在免疫稳态的维持方面发挥重要作用，因为它们可以调节免疫系统中主要细胞功能。Karpuzoglu 等26研究雌激素对淋巴细胞和胸腺淋巴细8 / 13胞产生 IFN? 作用时发现雌激素可以上调 IFN? mRNA 的表达水平，从而促进 IFN? 的分泌。绝经期后给予雌激素替代治疗，随雌激素水平提高，产生 IFN? 的细胞数目也增加，间接促进 IFN? 的合成、分泌。这些结果说明雌激素对 IFN? 有正调节作用。 对 TNF? 的影响：在 TNF? 的研究中发现，雄性动物或卵巢切除的雌性动物在大面积烧伤时及伤后 12 h 皮下注射雌二醇能明显降低烧伤引起的血清 TNF? 等炎性因子的升高27 。张晓华等28研究发现，雌激素可降低血清中 TNF?、IL?6、IL?8 的浓度。Schafer 等29发现雌激素作用于女性 SLE 病人刺激外周血单核细胞产生 TNF? 的量比正常人低得多，雌激素还可以诱导乳腺癌细胞中 TNF? mRNA 和蛋白质的表达并且有剂量依赖效应。 对 IL?1 的影响：IL?1 是一种由单核/巨噬细胞产生的多肽，参与调节许多炎症和免疫反应。IL?1 影响人体内激素合成细胞生成激素的量，而 IL?1 的生成也受多种激素的影响。研究表明人外周血单个核细胞产生的 IL?1 可被雌激素抑制，且有时间和剂量效应关系。 总而言之，雌激素是一种重要的免疫调节因子，对免疫系统的调节作用日益受到人们的重视。随着对雌激素和免疫细胞间关系的深入认识，雌激素将得到更加广泛、合理的应用。 9 / 135 吴静，吴洁，朱轶轻.雌激素类药物对去卵巢大鼠生殖内分泌免疫的影响J.江苏医药，XX，33：269?272. 6 Leposavic G,Obradovic S, Kosec D,et vivo modulator of the distribution of thymocyte subsets by female sex steriod hormoneJ.Int Immunopharmacol,2001,1(1):1?12. 7 Yellay S,Naaz A,Melissa A,et phytoestrogen genistein induce thymic and immune changes :a human health concernJ.PNAS,2002,99(11):7616?7621. 8 姚根宏，商学军.17?雌二醇抑制刀豆蛋白A 诱导的胸腺细胞增殖能力J.医学研究生学报，XX，18：588?590. 9 Kou K,Mashiko G,Shino effect of natural and environmental estrogens on thymic hormone production in thymus epithelial cell cultureJ .Int J Immunopharmacol,1999,21(12):861?868. 10 / 1310 Fattorossi A, Battaglia A, Buzzonetti A,et al. 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