慢性肝炎规范治疗

1,病毒性肝炎的规范化治疗,孟庆华 教授北京佑安医院,病毒性肝炎类型,甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（HEV） RNA,直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,乙肝病毒感染的全球分布,NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009,中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2%,中国的乙肝病人数,9300 万HBsAg(+)携带者20003000 万患者处于免疫清除期,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,11,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,11,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,11,12,慢乙肝防治指南不断更新,12,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,中国指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,12,慢性乙型肝炎的治疗目标,2009 EASL指南: 防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病，防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生活质量（EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 50 (2009) 227242）2009 NIH共识: 乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡率（NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009）,治疗终点: 2009 EASL指南,理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴血清学转换持久HBe血清转换是满意的治疗终点核苷类似物治疗期间维持HBV DNA阴性, 或干扰素治疗停药后HBV DNA持续阴性是其次的治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 50 (2009) 227242,15,治疗的总体目标,2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。2010年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,15,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,15,10版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极,抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽,16,16,17,抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化S2”,17,纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转3,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893.,18,持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,18,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,18,19,年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗,19,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,19,20,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低HBV DNA水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期3,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2,20,21,抗病毒药物的推荐,21,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,22,慢性乙型肝炎治疗流程图,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,2010版指南以有无肝硬化做为区分，将HBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效,干扰素抗病毒疗效的预测因素,可取得较好疗效的因素：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；（ 4107 IU/mL）(3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。,干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年, 3年),7%,30%,PEG IFN -2b,HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105,52 周治疗结束,78 周随访结束,0,10,20,30,40,50,%,7%,5%,7%,7%,Janssen et al. Lancet 2005,佩乐能治疗的HBsAg消失率,基因B型的HBsAg血清转换率更高,1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.,佩乐能(PEG-IFN a-2b1 ),PEG-IFN a-2a2,0,3,6,9,12,15,A n = 23,2%,0%,0%,Bn = 76,C n = 162,D n = 9,18,22%,病人 (%),21,24,佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果,HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%,81%仍维持 HBeAg(-)11%HBsAg(-),1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008,达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高,1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT,HBV DNA,ALT (x ULN),佩乐能,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,Log HBV DNA,佩乐能 + LAM,宿主免疫诱导的ALT升高,病毒复制诱导的ALT升高,Flink et al. Gut 2005,根据肝炎发作的ALT预测应答（1）,77%,13%,15%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,应答率 %,宿主自发,不确定,病毒诱导,Flink et al. Gut 2005 P 0.001,N = 17,N = 24,N = 26,根据肝炎发作的ALT预测应答（2）,基线HBV DNA109 copies/ml,Janssen, congress presentation.,IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率,NR=Non-responder 不应答者,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者治疗前ALT4ULN，应答率50%,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,0-4周早期下降 (n=23),HBeAg消失*: 51%HBsAg消失: 4%,周,4-32周延迟下降 (n=32),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失: 63%HBsAg消失: 22%,周,Log HBV DNA,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,11,10,9,8,7,6,52周治疗结束后下降 (n=11),HBeAg消失: 27%HBsAg消失: 0%,周,32-52晚期下降 (n=13),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失: 31%HBsAg消失: 0%,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,0-78周无下降 (n=44),HBeAg消失: 11%HBsAg消失: 0%,* HBeAg消失指78周随访结束时的应答率,HBV DNA延迟下降(432周)的应答率最高,干扰素的不良反应及其处理,1流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 4 Log（平均值）,ETV强效抑制HBV复制HBV DNA下降速度快,40,Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893,ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善,抗HBV治疗停药指征,1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283.European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.,慢性乙肝不规范治疗的患者增多,多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2,1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3.2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告,43,核苷（酸）类药物的耐药率,43,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS 131(6):1743-51.,44,44,Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷(酸)类似物交叉耐药谱,45,核苷（酸）类药物治疗的安全性,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2,45,病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株,抗病毒治疗,时间,HBV复制,F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,强效抗病毒药物降低耐药的危险,F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药,204 180,236 +/or 181,野生型病毒,ADVr 病毒,LdTr 病毒,LVDr 病毒,M204I,LdT,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008,ETVr 病毒,中国研究