肿瘤免疫0

肿瘤免疫Immunity of Tumors,肿瘤细胞,一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。,免疫原性？,肿瘤抗原,主要内容,肿瘤抗原 机体对肿瘤抗原的免疫应答 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学检测和治疗,肿瘤免疫学,Tumor rejection antigens are specific to individual tumors,证实:肿瘤特异性抗原的存在肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用,Burnet免疫监视学说：机体免疫系统可监视肿瘤的发生并及时清 除癌变细胞免疫监视功能低下则可发生肿瘤,第一节 肿瘤抗原,肿瘤抗原的分类 人类常见的肿瘤抗原,概念：指细胞恶性变过程中出现的新抗原( neo-antigen)及过度表达的抗原物质的总称。,一、肿瘤抗原的概念,一、肿瘤抗原的概念,分子生物学法：免疫学法：,芯片、mRNA差异显示技术,肿瘤特异性T细胞/Ab鉴定肿瘤Ag,发现和鉴定肿瘤抗原/基因的策略有二：,根据肿瘤抗原特异性分类,1. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)： 指肿瘤细胞特有的或只存在于肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。也称为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)。,2. 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)： 指非肿瘤细胞所特有，正常细胞上也有微量表达，只是其含量在细胞癌变时明显增高（10100倍） 。,二、肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原,肿瘤特异性移植抗原(TSTA),再次IR,初次IR,CTL,根据肿瘤发生情况分类,1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特点：特异性高而免疫原性较弱，常表现出明显的个体特异性。,二、肿瘤抗原的分类,Unique Ag on chemically induced tumors-Tissue specificity,remove tumors A & B,病毒相关肿瘤,EBV 鼻咽癌、B细胞淋巴瘤,HPV（人乳头状瘤病毒） 宫颈癌,HBV、HCV 原发性肝癌,HTLV-1（人啫T淋巴细胞病毒） T细胞白血病,2、病毒诱发的肿瘤抗原：,DNA病毒,RNA病毒,2、病毒诱发的肿瘤抗原：,特点：无种系、个体和器官特异性，有病毒特异性，且有较强的免疫原性。该Ag由病毒基因编码，但又不同于病毒本身的Ag病毒肿瘤相关Ag,SV40 病毒转化细胞表达的T抗原EBV转化人B细胞表达的病毒IL-10,remove tumors A & B,Shared Ag on virally induced tumors -No species and tissue specificity,Shared Ag on virally induced tumors -Virus specificity,病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生,宿主细胞基因,正常细胞,瘤变细胞,病毒基因,3、自发肿瘤抗原：,指一些无明显诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此。自发肿瘤Ag有二种：,类似理化因素诱发的肿瘤，具有肿瘤特异性Ag类似病毒诱发的肿瘤，具有共同Ag,癌基因的活化和抑癌基因的失活,Ras原癌基因,P53抑癌基因,Ras原癌基因,正常的Ras基因家族原癌基因突变的Ras基因家族编码Ras突变蛋白诱导特异性细胞产生，肿瘤特异性抗原,野生型p53基因编码正常p53蛋白维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖突变型p53基因突变型p53蛋白空间构象改变失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增殖，成为肿瘤特异性抗原,p53抑癌基因,(TAA),肿瘤相关抗原,正常人：300ng/ml 肝转移癌、胆管癌：25ng/ml 其他肝病：300ng/ml,AFP含量不高，但持续（+）AFP含量随病情进展而增高,肝癌发展趋势,提示,AFP的检测,结肠癌和胰腺癌小肠及上消化道肿瘤非消化道肿瘤及非肿瘤疾病, 20 ng/ml极大可能（97%）,CEA的检测,特异性,Recurrent colorectal cancer can be detected with a radiolabeled monoclonal antibody against carcinoembryonic antigen,主要内容,肿瘤抗原 机体对肿瘤抗原的免疫应答 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学检测和治疗,第二节 机体抗肿瘤免疫的机制,非特异性免疫,tumor,弱免疫原性,强免疫原性,特异性免疫,机体抗肿瘤免疫的机制,细胞免疫T 细胞NK 细胞mDC体液免疫CDC ADCCOpsonization,一、细胞免疫应答,T细胞NK细胞巨噬细胞树突状细胞,、细胞,T细胞CD4+T细胞产生大量细胞因子促进CD8+T细胞活化激活M参与抗肿瘤作用 CD8+TCTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）分泌细胞因子如IFN-、TNF- (间接杀伤),细胞免疫机制,抗肿瘤细胞免疫机制,Killing of tumor cells by CTL,Direct CTL attack,TUMOUR CELL,Fas (CD95),FasL,TCR,Class I + Ag,Perforin Granzyme B, T细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线,、NK细胞,细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤选择性杀伤MHC类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线,NK细胞的作用特点,“四无”：,无需Ag致敏 无需Ab存在无肿瘤特异性 无MHC限制性,“两个有效”：,淋巴瘤和白血病有效（实体瘤无效）肿瘤早期有效（肿瘤晚期无效）,、巨噬细胞,加工递呈肿瘤抗原，激活T活化M释放溶酶体酶、NO等活化M释放TNF、IL-12、IFN-、CSF等ADCC,、树突状细胞(DCs),APC很强的递呈抗原能力刺激未致敏细胞的活化增殖,IR-Mediated Tumour Elimination,二、体液免疫应答,补体依赖的细胞毒作用（ CDC ）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抗体的调理作用Ab封闭肿瘤细胞上的某些受体（如转铁蛋 白受体）Ab使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失,Target cell,2）ADCC,1）激活补体系统 溶解靶细胞,5）粘附特性改 变或丧失 4）封闭作用,3）调理作用,体液免疫的抗肿瘤作用 指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用,Antitumor Effector Mechanisms,CTL,NK cell,Macrophage,HumoralMechanisms,Tumor cell,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制,肿瘤发生和发展,肿瘤微环境,肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭肿瘤细胞漏逸肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞抗凋亡,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞的Ag缺失和Ag调变,Ag缺失：指肿瘤细胞表达的Ag与正常蛋白差别很小，或免疫原性弱，而无法诱发机体产生足够的抗肿瘤IR。,一、与肿瘤细胞有关的因素,Ag调变：指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面Ag表位减少或丢失，从而避免杀伤。,Escape from immunosurveillance,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭,肿瘤细胞的“漏逸” :,指由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞MHC- 类分子表达低下,一、与肿瘤细胞有关的因素,可能原因：缺失编码MHC基因；LMP2/LMP7/TAP1/TAP2缺失或功能异常。,肿瘤细胞缺乏协 同刺激信号,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞导致的免疫抑制,一、与肿瘤细胞有关的因素,分泌抑制CK（TGF, IL-10） 或其它免疫抑制物质（hCG, PGE2）,某些肿瘤细胞可表达FasL + 活化的肿瘤特异性T细胞高 表达FasFasL-Fas途径肿 瘤特异性T细胞凋亡,肿瘤细胞抗凋亡：,一、与肿瘤细胞有关的因素,肿瘤细胞高表达多种凋亡抑制因子,肿瘤细胞不表达Fas及Fas相关信号转导分 子抵抗Fas L- Fas途径介导的肿瘤细胞 凋亡。,Escape from immunosurveillance,Tumors shed their neo-antigens,免疫功能低下或免疫耐受 APC功能低下或缺陷 增强Ab：,机制：封闭肿瘤细胞Ag位点,二、与宿主免疫系统有关的因素,肿瘤特异性Ab不杀伤肿瘤细胞，反而干扰特异性细胞免疫应答。,肿瘤细胞,增强Ab,机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷后天获得性免疫功能低下者肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官激活体内抑制性免疫细胞,主要内容,肿瘤抗原 机体对肿瘤抗原的免疫应答 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫学检测和治疗,第四节 肿瘤的免疫学检测治疗,检测肿瘤Ag,1、TAA：AFP、CEA检测2、TSA：黑色素细胞瘤、直肠癌、神经母 细胞瘤等。,一、肿瘤的免疫学诊断,肿瘤的免疫学诊断,检测肿瘤Ab,1、抗自身黑色素瘤Ab2、抗EBV抗体（鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤）,肿瘤的放射免疫显影诊断,一、肿瘤的免疫学诊断,放射性核素如131I标记抗肿瘤McAb,静脉或腹腔注射,照相机拍照显影,单克隆抗体可作为诊断的工具,主动免疫疗法：,概念：给机体输入具有免疫原性的瘤苗刺激 机体产生特异性抗肿瘤免疫治疗肿瘤、预防 肿瘤转移和复发。,二、肿瘤的免疫治疗,被动免疫疗法：,概念：给机体输注外源性的免疫效应物质（Ab和效应T细胞）。,抗肿瘤导向疗法（生物导弹）：利用高度特异性的McAb为载体，将具有细胞毒性的杀伤分子（放射性核素、抗癌药，免疫毒素）带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。,过继免疫疗法： 取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转输入患者体内，如CTL、NK、 LAK、TIL、CIK 等。,抗肿瘤导向疗法（生物导弹）,tumor,NK,LAK、TIL、CIK比较,名称 中文全称 诱导方法 特 点,淋巴细胞活化的杀伤细胞,LAK,PBMC体外在IL-2作用下培养45d,以NK细胞为主，非特异性杀伤细胞,TIL,肿瘤浸润的淋巴细胞,肿瘤灶分离出的浸润淋巴细胞体外在IL-2作用下扩增,以T细胞为主，杀伤效应比LAK强50-100倍、特异性高、低IL-2依赖性,CIK,细胞因子诱导的杀伤细胞,PBMC在CD3mAb下活化 在 IL-2、IFN、TNF下增殖、分化CD3+CD56+杀伤细胞,体外扩增能力和体内杀伤效应均强于LAK和TIL,细胞因子疗法：,目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-、 IFN-、CSF等。,概念：将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一种或多种免疫细胞的活性，发挥更强的抗肿瘤免疫功能。,二、肿瘤的免疫治疗,80-90%的毛细胞白血病有效40-50%的淋巴瘤有效10-15%的肾癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤,基因疗法：,克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转 染受体细胞，然后回输体内。