滋养细胞肿瘤的化疗

滋养细胞肿瘤的化疗 烟台毓璜顶医院妇科 王文双,前言,妊娠滋养细胞肿瘤在我国比较多见绝大多数发生在葡萄胎、流产和正常产后因来源于胚胎的滋养细胞而得以命名该肿瘤破坏性极强，原发于子宫，很早就可以通过血运转移到全身，成为一种全身性疾病自发现一系列有效化疗药物之后，恶性滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%90%,定义与分类,妊娠滋养细胞肿瘤（ gestational trophoblastic neoplasia, GTN ），胚胎的滋养细胞发生恶性变而形成的肿瘤包括：侵蚀性葡萄胎，绒毛膜癌，中间型滋养细胞疾病（胎盘部位滋养细胞肿瘤等）。,滋养细胞肿瘤起源示意图,胚胎,水肿变性,葡萄胎,恶变,侵蚀性葡萄胎,绒毛膜癌,恶变,足月分娩,流产,发育异常,滋养细胞肿瘤区别于其他肿瘤的特点,组织来源：属胚外层细胞细胞成分：具有男性成分免疫原性：具有较强的抗原性临床表现：亲血管性强，病情进展快 病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后病理特点：细胞分裂相多，增殖周期短产生激素：特异而敏感的肿瘤标记物hCG对化疗极敏感：化疗是治疗的主要手段,随着以化疗为主的治疗手段不断发展，GTN的死亡率显著的下降，但仍有少数出现耐药先天性耐药非常罕见，仅为10万分之一，主要为获得性耐药获得性耐药发生的主要原因之一是GTN的诊断及治疗前评估不规范而导致治疗不规范 GTN的规范诊断及治疗前评估是规范治疗的前提,GTN诊断标准,葡萄胎后滋养细胞肿瘤的诊断标准（FIGO 2000）连续3周或3周以上（即在第1、7、14、21天）测HCG共4次，其值处于平台，可以诊断每周测定一次HCG，至少2周或2周以上（即在1、7、14天），如HCG升高，可以诊断当HCG水平在6个月或6个月后仍然升高则诊断如果组织学诊断为绒毛膜癌则诊断,GTN诊断标准,非葡萄胎后滋养细胞肿瘤诊断标准：目前国外文献无非葡萄胎后滋养细胞肿瘤诊断标准国内诊断标准（绒癌）流产、足月产、异位妊娠后4周以上，血-HCG水平持续在高水平，或曾经一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或排除再次妊娠组织学诊断 宋鸿钊，杨秀玉，向阳。滋养细胞肿瘤的诊断和治疗（第二版）， 人民 卫生出版社，2004，90,GTN的临床分期及预后评分标准,宋鸿钊教授提出的滋养细胞肿瘤临床分期,期别 定义 I 病变局限于子宫 II 病变超出子宫但局限于生殖器官 IIa 转移至宫旁组织或附件 IIb 转移至阴道 III 病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移 IIIa 转移瘤直径小于3厘米或片状阴影 不超过 一侧肺之半 IIIb 肺转移灶超过上述范围 IV 病变转移至脑肝肠肾等其他器官,GTN的临床分期及预后评分标准,FIGO滋养细胞肿瘤分期及预后评分标准（2000）,分期 I 期 病变局限于子宫 II 期 病变超出子宫但局限于生殖器官（附件、 阴道、阔韧带） III 期 病变转移至肺，伴或不伴有生殖道转移 IV 期 所有其他部位的转移预后评分记分 0 1 2 4年龄（岁） 40 40末次妊娠 葡萄胎 流产 足月产妊娠终止至化疗开始的间隔（月） 4 4- 7 7- 13 13治疗前的血清HCG（IU/L） 103 103- 104 104- 105 105肿瘤最大直径（cm包括子宫） 3 3- 5 5转移部位 肺 脾、肾 胃肠道 脑、肝转移数目 1-4 5-8 8既往化疗失败史 单药 双或多药肺内大于3cm的肿瘤计数或肺内转移瘤计数以胸片所见计算,FIGO推荐诊断标准,为了分期和指定预后评分，先用罗马数字、对患者的诊断进行分期，然后用阿拉伯数字表示所有实际危险因素的记分总数，用冒号将二者隔开，例如期：4分，期：9分。以6分为界将患者分为低危和高危组。如一患者为绒癌脑转移, 预后评分为16分, 则诊断时应标注为 绒癌期:16分。该分期与评分系统更加客观的反映了GTN患者的实际情况, 在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素,而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组。,GTN的治疗前评估,临床分期、预后评分：为治疗方案提供依据了解一般情况和重要脏器功能：判断患者对拟定方案的耐受能力。注意：1.规范治疗基于规范诊断 2.重视鉴别诊断 3.对可疑患者要先想到常见病、多发病 4.在绒癌治疗前反复确认诊断 5.综合临床资料进行个体化鉴别诊断,滋养细胞肿瘤的化学治疗,化疗药物的作用机理葡萄胎的预防性化疗 葡萄胎清宫次数 葡萄胎的高危因素 预防性化疗常用方案侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,常用化疗药物的作用机理,烷化剂（Alkylating Agents) 是一类可与多种有机物（如核酸的羟基、磷酸根、蛋白质的羟基、氨基等)相结合的化合物，它与烷基取代这些基团的氢原子，使某些对细胞具有重要意义的生化物质（如核酸)不能参与正常代谢反应。如CTX、AT1258 等。,常用化疗药物的作用机理,抗代谢类（Antimetabolites)主要是生理代谢物（如嘌呤、嘧啶、叶酸等)的结构类似物，其作用是通过干扰正常代谢物的功能，影响核酸合成，作用机制是抑制与正常代谢物生物合成有关的酶类。如叶酸代谢拮抗剂：MTX 嘌呤代谢拮抗剂：6MP嘧啶代谢拮抗剂：5FU,二氢叶酸还原酶,叶酸,四氢叶酸,（）,MTX,5-Fu,体内,5-Fu脱氧核苷(Fudr),抑制,阻断,胸腺嘧啶核苷合成酶,脲嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷,影响DNA合成,常用化疗药物的作用机理,抗癌抗生素类(Anticancerous Antibiaties)因种类不同，可以作用与DNA-RNA-蛋白质合成过程的不同环节如KSM、BLM等,植物碱类(Plant Alkaloids)作用机制主要是破坏纺锤体的形成，干扰核分裂，如VCR,杂类(Miscellaneous)顺铂（DDP)，铂的金属络合物，能与DNA产生链间交联与链内交联，破坏DNA的模板信息复制，从而抑制DNA的合成，大剂量时也可抑制RNA及蛋白质的合成。,葡萄胎的清宫次数,过多的吸、刮宫，不但损伤大，出血多，易造成感染，对于以后的妊娠造成困难，而且可能造成防御机制的破坏，促成GTN的发生既往认为葡萄胎清宫往往需要两次，主要是因为当时患者被诊断为葡萄胎时，大多已属中孕期,葡萄胎的清宫次数,目前随着B超和hCG的测定的发展，葡萄胎获得诊断的孕周已大为提前故目前认为（协和医院做法）： 子宫体积12周，清宫1次 子宫体积12周，清宫2次,葡萄胎的预防性化疗,大多数葡萄胎可经清宫治愈，但仍有部分病例可发展为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎恶变率约为20%存在某些高危因素时，恶变率将明显增加，可达40%-56%对葡萄胎患者是否进行预防性化疗仍有不同的观点，恶变高危因素的患者预防性化疗是必要的。 对有高危因素的患者进行预防性化疗，恶变率从47%降至14%(Kim DS,1986）,从39.8%降至11%( Berkowitz,1987)预防性化疗方案的选择及疗程数。,葡萄胎的预防性化疗,预防性化疗不能改善低危患者的预后葡萄胎恶变的高危因素 年龄：40岁 37% 50岁 56% 血HCG106IU/L 子宫体积明显大于停经月份 黄素化囊肿（6cm） 病理以小葡萄为主，滋养细胞增生活跃 重复性葡萄胎预防性化疗更适合于随诊有困难者,葡萄胎的预防性化疗,一定要规范治疗获得最佳治疗效果减少毒副反应避免诱导耐药（故不能因为是预防性化疗，就可以随便减少药物用量，除无需巩固治疗以外，其他用法均同恶性滋养细胞肿瘤）化疗开始时间：尽可能在清宫前3天开始,葡萄胎的预防性化疗,常用化疗方案1.5-FU/FUDR8-10天为一疗程，间隔12-14天用法：5-Fu 28-30mg/kg BW/d 5%GS 500ml ivdrip每天8-10小时，匀速滴入注意： 5-FU日总量不能超过1750mg，若患者体重较大，需用到1750mg，最多应用4天必须减量。,2MTX+CVF化疗 8天为一疗程，间隔14天,葡萄胎的预防性化疗,化疗期间用小苏打 1g Qid, 记尿量，测尿值Bid 尿量要求在2500ml/ 以上,葡萄胎的预防性化疗,KSM （actinomycin-D） 5天为一疗程，间隔10-12天,注意：过低体重患者应用KSM 400ug qd,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,药物的选择首选药物：5-Fu, KSM, MTX其次：VP-16, CTX, AT1258(消瘤芥), VCR/VDS, DDP, Taxol 等。不同病灶部位对化疗药物的选择：1）5-FU对所有病灶效果均好2）KSM对各部位病灶也有显著效果，特别对肺转移效果明显3）MTX适用于脑，脊髓转移或耐药者4）AT1258, CTX对肺转移较好，与KSM合用能增加疗效5）VCR无骨髓抑制作用，常与其他药物配合应用6）DDP, Taxol多用于耐药患者,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,常用化疗方案单药化疗（Single-agent chemotherapy） 5-氟脲嘧啶（5-FU） 甲氨喋呤 (MTX) 更生霉素（KSM） 联合化疗（Combination Chemotherapy） 以5-Fu为主的联合化疗方案，应作为首选的联合化 疗方案,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项 （预防耐药的发生仍是最为重要的环节）化疗方案的选择：低危无转移者（多指侵葡）单药化疗即可，有远处转移及高危患者应采用联合化疗（绒癌相对更积极些，一般多采用联合化疗）联合化疗原则：每一药物单独应用时有效所选择药物的抗癌机制应有不同， 作用环节应不一样所选药物的毒副作用也应不完全一样可采用不同途径给药的药物,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项2用药剂量：多数药物均按体重或体表面积计算，因此体重和身高必须测量准确。化疗剂量不可随意更改，剂量偏大易于增加毒副作用偏小易发生肿瘤耐药,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项给药途径：静脉给药，动脉给药，口服给药，局部用药 子宫动脉插管化疗肝动脉插管化疗及栓塞治疗支气管肺动脉插管灌注化疗脊髓腔鞘内注射MTX化疗膀胱内5-FU灌注化疗子宫旁局部注射化疗阴道转移瘤局部注射化疗4.给药速度：不同药物其给药速度常常对疗效及毒性起决定作用,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,化疗注意事项疗程天数：根据细胞增殖周期选择不同长短的化疗天数 疗程间隔：决定因素 一是病情需要，二是条件许可 疗效观察及评定：hCG测定，临床症状，影象学检查（血或尿中HCG含量有明显下降时需在用完一疗程后10天才出现，肺转移阴影吸收也需在停药后2周才明显）8.换药的指标：评定一个药物、方案是否有效，至少要用药两个疗程，如连续2-3疗程仍未见明显疗效者，宜及时换药或改多药联合,单药化疗同预防性化疗 联合化疗,VCR/VDS+5-FU+KSM化疗,6-8天为一个疗程, 间隔18-21天,注意：有脑转移的患者用10%GS,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,2VP16+KSM化疗 5天为一个疗程, 间隔9天,注意：骨髓抑制严重的病人减量用第1-2天的VP16,联合化疗,3VCR+5-FU+KSM+Vp-16化疗 5天为一个疗程, 间隔17-21天,注意：有脑转移的患者用10%GS,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,4. EMA/CO (由EMA和CO两部分组成) EMA方案:,补液总量2500-3000ml, 尿量应2500ml/d, 不足者应补液化疗当日小苏打1g Qid,记尿量,测尿PH值Bid,共4天,尿PH2500ml/d, 不足者应补液化疗当日小苏打1g Qid,记尿量,测尿PH值Bid,共4天,尿PH6.5,补NaHCO3,第二天 KSM 500ug 5%GS 250ml iv drip (1hr),KSM 500ug 5%GS 250ml iv drip (1hr),CVF 15mg NS 4ml im q12h(从静脉推MTX开始24h后开始，共4次）,注：化疗期间手术患者，第一天MTX,第二、三天用KSM,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,6VCR/VDS+5-FU+AT1258化疗 6-8天为一个疗程, 间隔18-21天,注意：有脑转移的患者用10%GS,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,7VCR/VDS+5-FU+KSM+AT1258化疗 5天为一个疗程, 间隔17-21天,注意：有脑转移的患者用10%GS,联合化疗,8 EMA/EP化疗: (由EMA/EP两部分组成) EMA同前,第15天，重复下一疗程第1天,该方案可用于对EMA/CO耐药的患者, DDP的水化见PVB方案,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,9PVB方案 5天为一疗程，间隔3周,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,10EP方案 5天为一疗程，间隔17-21天,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,11PEA方案 5天为一疗程，间隔21天,侵蚀性葡萄胎及绒癌的化疗,联合化疗,12Taxol+DDP方案 2天为一个疗程, 间隔21-28天,需要注意的几个问题,联合化疗中5-FU（FUDR）日总量不能超过1625mg，最小不低于1000mg，若用最高量，最多不能超过4天双枪、三枪化疗中KSM日总量不能超过400ug，若用此量，最多不能超过4天除了EMA-EP中，VP-16的日极量是180mg用药剂量应达到患者最大耐受量，肥胖患者应取规定剂量范围的低限，瘦小者和未成年者应取上限，化疗疗程过半，应复合体重和药物剂量，药量无需精确到几毫克或几十毫克,需要注意的几个问题,若病人于化疗期间出现肝功能异常，则保肝药（如联苯双脂）一定要长期服用，不能停药，若服用后肝功能未再反复，则于化疗后1个月停用；若肝功能有反复，要服用至停化疗后3个月化疗前HCG一定要是一周之内的，若时间长了，化疗前一定要复查HCG，以便观察疗效化疗开始直至完全结束期间，每周复查肝肾功、 HCG，隔日复查血常规以指导治疗，保证化疗的按期规范进行,停用化疗的几个指征,血中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板50109/L 血Hb一般没有具体值，但若Hb 60g/L，病人耐受性差，而且化疗效果不佳，可考虑停药胃肠道反应：腹泻4次/日，或腹痛后出现稀水样便，即使1次，也应该停药,肝功能：若已经成倍80以上，甚至60以上停药，60以下要根据情况，若病人化疗效果很好，可以延缓几天上化疗，如双枪、三枪可以停药23、24天再行下一疗程；若病人病情危急，急需化疗，则可以静脉应用保肝药同时进行化疗,停用化疗的几个指征,滋养细胞肿瘤治愈标准（宋氏）,血HCG及hcg每周检查一次，连续3次正常临床症状消失转移灶消失,低危GTN患者停药指征（2003年FIGO和ISGC推荐,HCG正常后至少给予一个疗程的化疗对于化疗过程中HCG下降缓慢和已有转移的患者，给予2-3个疗程的化疗但不再考虑影像学结果协和医院标准：治疗持续至完全恢复标准后再巩固12疗程（1.临床无症状；2.病灶完全消失；3.HCG持续正常）,高危GTN患者停药指征（2003年FIGO和ISGC推荐,正常后需继续化疗3个疗程第1个巩固疗程必需为联合化疗仍然未考虑影像学结果协和医院标准：治疗持续至完全恢复标准后再巩固34疗程（1.临床无症状；2.病灶完全消失；3.HCG持续正常）,抗肿瘤药物的特点抗肿瘤药物选择性差（双刃剑）：在杀灭肿瘤的同时对生长活跃的体内细胞也有不同程度毒性。毒副作用的发生发展有一定的规律，且多为可逆的。预防并发症的发生是关键。,抗肿瘤药物的毒副反应,近期毒副反应,骨髓抑制消化道反应泌尿系统毒性 心肌毒性 皮肤及其附属器官的反应过敏反应 神经系统障碍 局部反应,肺纤维化 肌肉疼痛 致畸作用,远期毒副反应,骨髓抑制,化疗副反应中最常见和最严重的一种是剂量限制主要因素，而剂量强度与疗效 成正相关主要表现为白细胞和血小板的减少，对红 细胞的影响较小,骨髓抑制,受患者状况、肿瘤性质、化疗方案、给药方式等的影响。,化疗剂量过大肝功能异常骨髓反复受到抑制,影响血象恢复的因素,骨髓抑制分度标准,骨髓抑制规律,正常血细胞半数生存期： WBC 6-8小时，PLT 5-7天，RBC 120天；因而化疗后WBC出现早且重；PLT出现晚且相对轻；RBC少见。白细胞下降呈“U”型，血小板下降呈“V”曲线。,骨髓抑制规律,不同药物的抑制程度出现时间不同： CTX，VP16，5-Fu等出现早，WBC最低出现在用药后1-2周，2-3周后恢复。多药或多疗程可使抑制程度加重；可能出现全血贫。,不同药物的骨髓抑制各不相同,骨髓抑制危害,1.WBC 度抑制感染发生率80-90%；败血症40%2.-抑制：化疗间隔延长抗癌药用量减少免疫力更低下结果：诱发耐药。,骨髓抑制处理原则,II度以上骨髓抑制：停止化疗I度骨髓抑制：个别对待1.8，继续进行并复查血象1.5-1.7，暂停化疗，复查血对于白细胞而言，中性粒细胞绝对值的大小更为重要,骨髓抑制处理原则,单位隔离：IV度抑制感染发生率80-90%，其中败血 症发生率40%。 营养支持预防性抗生素小剂量新鲜输血粒细胞集落刺激因子,骨髓抑制处理原则,GCSF的作用机制：刺激骨髓造血干细胞向粒系转化；促进粒系增殖；促进中性粒细胞释放入血；促使外周贮存池释放粒细胞入血。,骨髓抑制处理原则,应用GCSF化疗剂量，间隔缩短，感染。GCSF用量： 治疗量：2-5g/d1，14天。 预防量：0.75-1.5g/d1 GCSF的停用：至连续2次WBC10109/LGCSF与抗癌药间隔24小时以上。（化疗后24-48h，化疗前24h）,骨髓抑制处理原则,血小板减少治疗血小板输注： PLT5*1012/L PLT10*1012/L，伴发热或出血症状新鲜冰冻血浆：补充凝血因子,IL11是唯一被FDA批准可用于临床提高血小板的细胞因子50ug/kg/d,食欲不振，恶心及呕吐口腔溃疡 腹痛、腹泻和便血 药物中毒性肝炎,消化道反应,食欲不振，恶心及呕吐,消化道反应,处理：镇静 止吐药,化疗药物,刺激中枢,刺激消化道粘膜上皮细胞,呕吐,呕吐严重时可出现大量脱水及胃酸消失，引起水盐平衡失调及代谢性碱中毒,灭吐灵_锥体外系症状 激素类_掩盖感染 5-羟色胺受体拮抗剂的应用 急性呕吐效果好 迟缓反应及心因性因素差,口腔溃疡,消化道反应,处理：保持口腔清洁 促进溃疡愈合,多在用药5-6天时，先出现唇舌麻木，舌尖 及唇内及面颊粘膜发红，2-3天后溃疡开始。以MTX及KSM发生溃疡较多。抗代谢所致溃疡多发生在面颊。抗癌抗生素（KSM）所致溃疡则主要发生 在舌边及舌根。,腹痛、腹泻和便血,消化道反应,化疗药对代谢活跃的细胞有损伤， 包括胃肠道粘膜上皮。药物导致的胃肠道粘膜损伤， 可导致肠液分泌增加 ， 小肠绒毛吸收功能下降，出现腹泻。严重时可发生伪膜性肠炎。,消化道反应,腹痛、腹泻和便血最多见于应用5Fu之后，其次为应用MTX和6MP后，KSM则较少见。产生便频、腹痛的原因可能是由于肠道蠕动增加，腹泻及便血则可能是肠道粘膜发生溃疡。,消化道反应,腹痛、腹泻和便血处理：一旦出现症状，应立即停用化疗药物 乳酸杆菌制剂（乳酶生）-抑制肠道内各种致病菌生长 注意水电解质平衡 谨防伪膜性肠炎的发生,泌尿系统毒性,肾脏毒性，多数药物经肾脏排泄，剂量大时对肾脏有一定损害，特别是重金属类药物如DDP，因在肾脏浓缩，能致肾小管坏死，而致肾衰。MTX以原形由肾脏排泄，故大剂量时亦应注意肾脏功能。联合化疗肿瘤急剧缩小时，由于肿瘤被破坏释放出的核酸最终成为尿酸，可沉积于肾盂或肾小管，引起尿酸性肾病及肾功能障碍。,出血性膀胱炎,碱化，水化加解救药物MTX-亚叶酸钙IFO-巯乙磺酸纳（美司钠）,DDP损害肾小管及其功能 MTX大剂量在PH5.7损害大IFO及CTX产生丙烯醛损害尿路上皮出血性膀胱炎,泌尿系统毒性,皮肤及其附属器官的反应,皮疹或剥脱性皮炎,用MTX时常有发生，也可见于CTX及 KSM之后。多分布于胸腹、背及四肢，开始为散在的，逐渐 融合成片, 严重的可发展为剥脱性皮炎 。停药后恢复正常。脱敏治疗。,皮肤及其附属器官的反应,色素沉着：常见于5-Fu、KSM、BLM等应用之后 。脱发：以KSM最明显，依次为MTX、6MP和5-Fu 。,神经系统障碍,多见于用VCR,VDS时常出现指尖麻木，感觉异常，腱反射消失等,局部硬结和坏死：KSM, VCR渗漏栓塞性静脉炎,局部反应,过敏反应,紫杉醇、博莱、平阳、威猛可发生严重速发型过敏 用药前应询问药物过敏史，常规应用地米及抗组胺药行皮试或试探剂量，严密观察生命体征,肠道菌群失调，致病菌大量繁殖长期广谱抗生素：头孢菌素、青霉素、克林霉素等化疗：多见于5-Fu化疗者，也见于：MTX，ADM，CTX腹部手术、老年、免疫力低下者易发生,致病机理,伪膜性肠炎,伪膜性肠炎,化疗药物导致肠道粘膜损伤，造成厌氧的微环 境，为致病菌的生长创造了有利环境。5-Fu 抑制肠内大肠杆菌的生长，造成体内菌群 失调，最易导致腹泻。,化疗导致PMC的原因,难辨梭状芽孢杆菌革兰氏阳性厌氧菌金黄色葡萄球菌革兰氏阳性球菌,致病菌,伪膜性肠炎,难辨梭状芽孢杆菌,为一种较大的产芽孢的革兰氏阳性厌氧菌，很少见于正常成年人粪便。是导致医源性腹泻的重要致病菌。细菌产生毒素是致病的主要原因：毒素A（肠毒素）：介导肠液分泌发生改变，促进炎症发生。毒素B（细胞毒素）：导致肠粘膜上皮损伤、脱落，毒性强于毒素A。,伪膜性肠炎,伪膜性肠炎,病变特点,病变部位：可在整个肠道或肠道的某一部分，但以结肠为主，尤