幽门螺杆菌杨宁2014年7月3日1

幽门螺杆菌的诊治,哈尔滨儿童医院临床药学杨宁2014年7月3日,一、幽门螺杆菌感染与上消化道疾病二、Hp感染的诊断三、Hp的治疗四、Hp根除失败的原因五、Hp中医辨证,一、幽门螺杆菌感染与上消化道疾病,1 幽门螺杆菌（Hp）与消化道疾病关系 消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 、慢性胃炎伴消化不良、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂 、胃癌、增生性息肉2 根除幽门螺杆菌是防治上述疾病的重要措施3 对幽门螺杆菌感染必须及时诊断和治疗,(1)非侵入性检查血清学方法、呼气试验、胃液PCR及粪便Hp抗原 检测等。(2)侵入性检查(胃镜依赖方法)形态学、微生物学和分子生物学技术。,微生物学方法血清学方法尿素酶依赖技术形态学方法基因诊断,原理与分类,二、Hp感染的诊断检测方法,常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比,检测项目敏感性(%)*特异性(%)*现症感染的诊断方法细菌培养7092100组织学检查(Warthin-Starry93999599 银染或改良Giemsa染色)尿素呼气试验9098.98999快速尿素酶试验75987098粪便抗原检测89968794曾经感染的诊断方法血清Hp抗体88998699* 此为部分文献资料报告的结果，临床中可因技术方法不同有很大的差异 两者均为尿素酶依赖性试验,下述三项之一者判断为p现症感染：1、胃黏膜组织、组织切片染色或培养三项中任一项阳性；2、或阳性；3、检测（经过临床验证的单克隆抗体法）阳性血清抗体检测（经临床实验验证准确性高的试剂）阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。,结合本次共识中检测、感染及根除的判断，推荐“或阳性”的检测方法，此法快捷简便，亦无创伤性，无论在检测感染及判断根除方面均有重要指示作用。而针对检测需要注意：“残胃者应用方法检测结果不可靠，推荐用、组织切片方法或法。”,根除治疗后的判断，与先前庐山共识亦无变化：“应在根除治疗结束至少周后进行，首选。符合三项之一：1、或阴性；2、检测阴性；3、基于胃窦胃体两个部位取材的均阴性。,三、Hp的治疗,原则：(1) 确定根除治疗的适应症；(2)选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范 围Hp及其它细菌对抗生素的普遍耐药性。,近年研究发现，约以上的阳性的早期低级别胃淋巴瘤根除后可获得完全应答，但病灶深度超过黏膜下层者疗效降低，根除已成为阳性低级别胃淋巴瘤的一线治疗。年月 欧 洲共识中有关感染与淋巴瘤的陈述为：“低级别淋巴瘤占胃肠道非霍奇金淋巴瘤的， 而其中大部分与感染相关，在早期低级别淋巴瘤的阳性患者中的患者根除后淋巴瘤也随之治愈 。”,欧洲Hp研究小组Maastricht3诊治指南,根除Hp指征中增加了2条：特发性血小板减少症缺铁性贫血对这些患者应检测Hp，若为阳性应予根除治疗。Hp感染与成人和儿童不明原因的缺铁性贫血相关根除Hp可增加血红蛋白水平；根除Hp可使50%以上特发性血小板减少性紫癜患者血小板上升。,流行病学和耐药率调查,流行病学调查表明：我国感染率总体上仍很高，成人中感染率达到40%60%，推荐的用于根除治疗的6种抗菌药物中，耐药率甲硝唑达60%70%，克拉霉素达20%38%，左氧氟沙星达30%38%，耐药显著影响根除率；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低（1%5%）。,标准三联疗法的根除率,随着耐药率上升，报道的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低于或远低于80%标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d 根除率仅能提高约5%。,国际上新推荐的根除方案以及在我国的根除率,为了提高Hp根除率近些年来国际上又推荐了一些根除方案，包括序贯疗法(sequential therapy)(前5 d PPI+阿莫西林，后5dPPI+克拉霉素+甲硝唑，共10 d ) 、伴同疗法(concomitant therapy)(同时服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林) 。,序贯疗法与标准三联疗法相比在我国多中心随机对照研究中并未显示优势。伴同疗法缺乏我国的资料。铋剂四联疗法的疗效可以与伴同疗法媲美，而后者需同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药物不良反应，还使治疗失败后抗菌药物选择余地减小。因此，除非有铋剂禁忌不推荐伴同疗法，左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随机对照研究中也未显示优势，这与我国氟喹诺酮类药物耐药率高有关。,在Hp高耐药率背景下铋剂四联方案又受重视,经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。在最新的Maastricht共识中， 一线方案在克拉霉素高耐药率(15 %)地区，首先推荐铋剂四联方案如无铋剂推荐序贯疗法或伴同疗法在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之，面对抗菌药物耐药率上升的挑战铋剂四联疗法再次受到重视。我国仍可普遍获得铋剂要充分利用这一优势。,铋剂的安全性,目前世界上不少国家和地区已不能获得单独的铋剂(因剂型剂量疗程等原因早年有较高不良反应率而退出市场) ，但新的含铋混合制剂(枸橼酸铋钾四环素和甲硝唑置于同一胶囊中商品名为Pylera)又在试验和推广中，铋剂安全性的荟萃分析表明在根除Hp治疗中，含铋剂方案与不含铋剂方案的不良反应相比仅粪便黑色(铋剂颜色)有差异提示短期服用(12 周)铋剂有相对高的安全性。临床应用时仍需注意铋剂剂量疗程和禁忌证。,根除Hp抗菌药物的选择,在根除Hp治疗的6种抗菌药物中，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低，治疗失败后不容易产生耐药(可重复应用) ；而克拉霉素、甲硝唑和喹诺酮类药物的耐药率高，治疗失败后易产生耐药(原则上不可重复应用) 在选择抗菌药物时应充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉素耐药，但是否可克服喹诺酮类药物耐药尚不清楚。,经典铋剂四联方案的拓展,除上述经典铋剂四联方案外，还可将铋剂加入 PPI+阿莫西林+克拉霉素，或 PPI+阿莫西林+呋喃唑酮，或 PPI+阿莫西林+喹诺酮类药物组成四联方案。方案有不加铋剂的直接对照研究加入铋剂后可使根除率提高8%14%，铋剂+PPI+克拉霉素+阿莫西林2周疗程的方案可在较大程度上克服克拉霉素耐药。PPI+阿莫西林+喹诺酮类药物缺乏加和不加铋剂的直接对照研究。但PPI+阿莫西林+喹诺酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗已在多项研究中显示安全有效。,根除方案组成,推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(剂量及用法见表2) 抗菌药物组成的方案有4种：阿莫西林+克拉霉素 阿莫西林+左氧氟沙星 阿莫西林+呋喃唑酮 四环素+甲硝唑或呋喃唑酮这4种抗菌药物组成的方案中3种治疗失败后，易产生耐药的抗菌药物甲硝唑克拉霉素和左氧氟沙星)分在不同方案中，仅不易耐药的阿莫西林和呋喃唑酮有重复 。,这些方案的优点是：均有相对较高的根除率；任何一种方案治疗失败后，不行药敏试验，也可再选择另一方案治疗。方案和疗效稳定，廉价，潜在的不良反应率可能稍高。方案不良反应率低费用取决于选择的克拉霉素。方案费用和不良反应率取决于选择的左氧氟沙星。,青霉素过敏者推荐的方案,克拉霉素+左氧氟沙星 克拉霉素+呋喃唑酮 四环素+甲硝唑或呋喃唑酮克拉霉素+甲硝唑方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿莫西林的方案(见表2) 。需注意的是，青霉素过敏者初次治疗失败后，抗菌药物选择余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。对铋剂有禁忌者或证实Hp耐药率仍较低的地区也可选用非铋剂方案包括标准三联方案序贯疗法或伴同疗法。,儿童版处方集提示,一周三联疗法包括奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑。阿莫西林和克拉霉素用于初始治疗，阿莫西林和甲硝唑用于根治失败后方案。通常情况下疗程结束后无需使用PPI或H2RA继续抑酸治疗。治疗失败通常是由于抗生素耐药或依从性差。较差的顺从性会抵消所有优势。,阿莫西林一日3050mg/kg甲硝唑一日1520mg/kg替硝唑一日10mg/kg呋喃唑酮一日35mg/kg克拉霉素一日1520mg/kg。以上抗生素为全天量，分早晚两次服用。,BNFC（2010-2011）推荐：（1）阿莫西林：16岁，一次250mg，bid（与克拉霉素同用）一次125mg，tid（与甲硝唑同用）；612岁，一次500mg，bid（与克拉霉素同用）一次250mg，tid（与甲硝唑同用）；1218岁，一次1000mg，bid（与克拉霉素同用）一次500mg，tid（与甲硝唑同用）。,（2）克拉霉素：112岁，一次7.5mg/kg（最大500mg），bid；1218岁，一次500mg，bid（3）甲硝唑：16岁，一次100mg，bid（与克拉霉素同用）一次100mg，tid（与阿莫西林同用）；612岁，一次200mg，bid（与克拉霉素同用）一次200mg，tid（与阿莫西林同用）；1218岁，一次400mg，bid（与克拉霉素同用）一次400mg，tid（与阿莫西林同用）。,PPI:奥美拉唑口服：qd，清晨顿服。新生儿：一次0.7mg/kg，714d必要时增至1.4mg/kg，有些新生儿可能要求达到2.8mg/kg。1月2岁：一次0.7mg/kg，必要时增至3mg/kg（最大20mg）。体重1020kg:10mg，必要时增至20mg（严重溃疡性反流食管炎大剂量最长可应用12周）。20kg以上：20mg必要时增至40mg。根除幽门螺杆菌：1-12岁：一次12mg/kg（最大40mg）1-18岁：一次40mg。,H2受体拮抗剂:西咪替丁口服：新生儿：一次5mg/kg，qid。1个月12岁：一次510mg/kg（最大量400mg），qid。1218岁：一次400mg，bidqid。均为饭后、晚间睡前服用。,一线和二线疗法问题,上述4种方案均有较高根除率其他方面各有优缺点难以划分一线二线方案，具体操作可根据药品获得性、 费用、潜在不良反应等因素综合考虑选择其中的1种方案作为初次治疗(initial therapy) 。如初次治疗失败 可在剩余的方案中再选择1种方案进行补救治疗(rescue therapy)。,另外在儿童版处方集中提到：补救具体方法可考虑增加氟喹诺酮类（左氧氟沙星）、利福霉素、利福布汀、头孢类。,四、 Hp根除失败的原因,失败原因细菌因素宿主因素环境因素,细菌因素（1）Hp耐药影响 rdxA基因突变对甲硝唑耐药（30%70%） 23srRNA基因突变对克拉霉素耐药（10%15%） 青霉素结合蛋白(PBP)-D表达改变对阿莫西林耐药 靶酶DNA旋转酶改变，gyrA基因突变对喹诺酮耐药,细菌因素（2）Hp毒力因子影响 感染cagA/vacA s1菌株者Hp根除率高。（3）Hp定植部位影响 胃窦和胃体交界处Hp因结构不同致生物学行为不同，对抗生素不敏感，故疗效差。 PPI胃窦Hp 疗效差 胃体Hp,宿主因素（1）宿主基因型的影响 细胞色素P450(CYP)ZC19基因型影响PPI方案疗效； 因PPI通过此途径代谢，故强代谢型者疗效差。（2）胃内pH的影响 某些抗生素在酸性环境下其抗菌活性降低； 如阿莫西林、环丙沙星降低10倍，头孢氨苄降低16倍； 故加用抑酸剂胃内pHMIC、增强活性疗效好。,宿主因素（3）患者依从性的影响 经济条件 好者（根除率97.4） 就诊条件 差者（根除率58.8，易生Hp耐药） （4）机体免疫状态的影响 患者血清白介素4者疗效差。,依从性,宿主因素（5）性别年龄的影响 对甲硝唑克拉霉素耐药率：女性男性；老年中青年（6）吸烟的影响 Hp根除率：吸烟者33；不吸烟者88。 吸烟使甲硝唑生物活性生物转化，耐药增加，疗效差。（7）不同疾病影响 Hp根除率：DU FD, 全胃炎胃窦炎; Hp耐药率：DUFD。,环境因素（1）生活环境 经济状况文化程度居住条件卫生习惯饮用水源等。（2