肝癌规范化治疗ppt课件.ppt

1 肝癌 2 HCC数据 1 PerzJF etal JHepatol 2006 45 529 38 2 JelicS AnnOncol 2009 Suppl4 iv41 5 3 GarciaM etal AmericanCancerSociety 2007 www cancer org AccessedJan2010 4 LlovetJ JHepatol 2000 33 423 9 5 MarreroCR MarreroJA ArchMedRes 2007 38 612 20 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 3 男 女 数据来源 中国2014年肿瘤登记年报 4 HCC流行病学 El SeragHB ClinLiverDis 2001 5 87 107 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 5 El SeragHB RudolphKL Gastro 2007 132 2557 76 HCC地域死亡率 每100 000人 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 6 HCC高危因素和发病率 80 HCC与HBV或HCV相关 LlovetJM etal Lancet 2003 362 1907 7 Pisanietal CancerEpidemiolBiomarkersPrev 1997 6 387 400 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 7 肝癌风险合并超重肥胖与正常体重人群对比荟萃分析 8 El SeragHB etal Gastroenterology 2004 26 460 8 肝细胞高位因素 糖尿病 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 9 肝细胞肝癌 男性多于女性 DatabaseITA LI CA 2008 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 10 肝细胞肝癌 人种差别 USA 遗传多态性 免疫应答 i e HCV 炎症反应酒精代谢 环境致癌胰岛素抗药性治疗反应 IFN ThorgeirssonSS etal Hepatology 2006 43 2Suppl1 S145 50 AvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 11 HBVHCV酒精黄曲霉毒素B1 损伤 干细胞增殖停止星形细胞活化 慢性肝病 Livercirrhosis Abnormallivernodules Extensivescarring collagen 染色体不稳定 染色体重度不稳定和P53缺失 Hepatocellularcarcinoma 幼稚细胞结节 Hyperplasticnodule 分化好的 中等分化的 分化差的 增殖 坏死 FaraziPA DePinhoRA NatRevCancer 2006 6 674 87 肝细胞肝癌的组织病理学和分子病理学特征 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 结节增生 12 BruixJ etal JHepatol 2001 35 421 30 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 非转移早期肝癌的诊断标准 13 肝功能分期Child Pugh分级肿瘤大小分期TNMVauthey 改良的TNM Izumi 改良的TNM JS 日本分期 联合分期 肝功能和肿瘤 OkudaCanceroftheLiverItalianProgram CLIP ChineseUniversityPrognosticIndex CUPI Japaneseintegratedstagingscore JIS BarcelonaClinicLiverCancer BCLC SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC分期 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 DohmenK etal JGastroenterolHepatol 2004 19 1227 32 MarreroJA etal Hepatology 2005 41 707 16 14 HCC不同分期包含变量指标 1 肿瘤大小病变数量血管侵犯病变累及程度远处转移肝硬化Child Pugh分级实验室检查其他 门静脉血栓 AFP 腹水等 SubjecttoPATHProgramDisclaimer KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 DohmenK etal JGastroenterolHepatol 2004 19 1227 32 MarreroJA etal Hepatology 2005 41 707 16 15 SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC不同分期包含变量指标 2 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 16 日本分期 JS UICC2002TNM分期 SubjecttoPATHProgramDisclaimer WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 17 T1期评定中的问题 1 SubjecttoPATHProgramDisclaimer TNMstageaccordingtoUICC2002 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 18 19 Child Pugh评分 PughRN etal BrJSurg 1973 60 646 9 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 20 HCCChild Pugh分期与生存 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 21 CLIP评分系统 CLIPInvestigators Hepatology 1998 28 751 5 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 22 早期HCC在多种分期中的判定 早期肝癌诊断在不同分期标准中均不够准确TNM分期 独立病灶 5cm 未限定肝功能状态 Child Pugh评分 未限定肿瘤大小 OKUDA和CLIP 涉及瘤负荷占肝脏体积 50 JIS分期较好 定义了较早期肝癌 JIS评分 0 较准确判定早期肝细胞肝癌 JIS评分 1 包括了门静脉血栓 或Child PughB或10cm的大肝癌 SubjecttoPATHProgramDisclaimer KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 LlovetJM etal SeminLiverDis 1999 19 329 38 23 BCLC分期 GriecoA etal Gut 2005 54 411 18 LlovetJM etal SeminLiverDis 1999 19 329 38 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 24 Yes No 3nodules 3cm aPresenceofvascularinvasionorextrahepaticmetastasistobeindicatedseparatelybSelectedwhentheseverityofliverdamageisclassBandthetumordiameteris 2cmcTumordiameter 5cm whenthereisonlyonetumor JapaneseHCCguidelines ctd SubjecttoPATHProgramDisclaimer KokudoN MakuuchiMJ Gastroenterology 2009 44SupplXIX 119 21 HCCandpercutaneousablation ctd HasegawaK etal JHepatol 2008 49 589 94 SubjecttoPATHProgramDisclaimer Surgicalresectionvspercutaneousablationforhepatocellularcarcinoma apreliminaryreportoftheJapanesenationwidesurvey SubjecttoPATHProgramDisclaimer HasegawaK etal JHepatol 2008 49 589 94 Surgicalresectionvspercutaneousablationforhepatocellularcarcinoma apreliminaryreportoftheJapanesenationwidesurvey SubjecttoPATHProgramDisclaimer HasegawaK etal JHepatol 2008 49 589 94 29 Yes No 3nodules 3cm 30 LivertransplantationforHCCResultsoflivertransplantation ELTRdata 29 31 LivertransplantationforHCCResultsoflivertransplantation ELTRdata 32 HCC肝脏移植 生存与肿瘤大小相关 SingleHCC 5cm 2 3HCCs 3cm 33 HCC肝脏移植 生存与肿瘤大小相关 SingleHCC 5cm 3HCCs 3cm 扩大肝脏移植适应症的原则 生存延长 5年生存率 50 移植获益 移植生存获益优于非移植等待肝源的死亡风险 34 HCC肝脏移植手术 生存与肿瘤体积呈负相关 35 SubjecttoPATHProgramDisclaimer CucchettiA etal AmJTransplant 2010 Jan29 Epubaheadofprint 36 Yes No 3nodules 3cm 37 细胞热效应 105 C 100 C 60 C 46 C 42 C 40 C SubjecttoPATHProgramDisclaimer 沸腾 汽化和炭化瞬时蛋白质凝固不可逆的损害增加对化疗药物的敏感性和辐射细胞动态平衡 38 RFablation armamentarium Expandableneedle Radiotherapeutics RITA Singleneedle cooledtip Radionics Catheterneedle Miras Clusterneedle Radionics SubjecttoPATHProgramDisclaimer 39 小肝癌研究 1 3cm PEI组 pCR48 60 80 RF组 pCR47 52 80 1 LivraghiT etal Radiology 1999 210 655 61 2 LivraghiT etal Hepatology 2008 47 82 9 1 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 40 Alcohol 胞质蛋白的脱水和由此产生的肿瘤细胞凝固性坏死内皮细胞 血小板聚集和血管血栓形成 导致肿瘤组织缺血坏死 经皮无水酒精消融作用 GermaniG etal JHepatol 2009 doi 10 1016 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 41 PEI 治疗的生存结果 回顾性研究 Authorandyear ShiinaS etal 1LivraghiT etal 2ChildA single 5cmChildB single 5cmLencioniR etal 3ChildA single multiple 3cmChildB single multiple 3cm 85989310091 6279638753 No ofpatients 982931496441 Survival 3years 5years 1year 5247295513 1 ShinnaS AmJRoentgenol 1993 160 1023 8 2 LivraghiT etal Radiology 1995 197 101 8 3 LencioniR etal Cancer 1995 76 1737 46 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 42 Long termsurvivalofHCCpatientsaftermicrowaveablation LiangP etal Radiology 2005 235 299 307 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 43 Yes No 3nodules 3cm 44 药物 离子载体 栓塞剂 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 45 中期HCC singleHCC 5cm 44 多发HCC 3个肿瘤 肿瘤大小 3cm 无肿瘤相关症状无血管侵犯和 或肝外转移Child PughclassA B TACE理想选择 ORR 30 60 死亡率 4 12 HCC KudoM etal Oncology 2007 72Suppl1 2 15 LlovetJM etal JNatCancerInst 2008 100 698 711 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 46 TACE治疗 射频消融或无水酒精注射后的巩固治疗术前新辅助治疗术后辅助治疗肝移植手术等待期治疗 45 47 TACE TAE 生存延长 RCTTACEvsTAEvs保守治疗 Llovet Lancet2002 Lo Hepatology2002 RCTTACEvs保守治疗 LlovetJM etal Lancet 2002 359 1734 9 LoCM etal Hepatology 2002 35 1164 71 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 48 TACE TAE survivaladvantages 不能手术切除的肝癌的标准治疗 与对照组相比TACE提高患者2年生存率客观率反应率约35 16 61 TACE与顺铂或阿霉素联合较单纯TAE带给患者生存获益 LlovetJM BruixJ Hepatology 2003 37 429 42 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 49 Yes No 3nodules 3cm 50 不能切除的 患者并不代表晚期 HCC Terminalstage PST0 2 Child PughA B Multinodular PST0 N1 M1 PST1 2 Intermediatestage PST 2 Child PughC Veryearlystage Single 2cm Earlystage Singleor3nodules Advancedstage Portalinvasion PST0 Child PughA SubjecttoPATHProgramDisclaimer 51 中期或晚期肝癌患者的预后不佳1 70 80 肝癌患者在确诊时已为中晚期 失去根治机会1102肝癌患者生存分析2患者中不包括接受过根治性治疗 或终末期患者 Surgicalresection livertransplantationorethanolinjection Okudastage3orperformancestatus 3 1 LlovetJM Gastroenterology 2005 40 225 35 2 LlovetJM Hepatology 1999 29 62 7 HCC hepatocellularcarcinoma OS overallsurvival SubjecttoPATHProgramDisclaimer 52 化学治疗或内分泌治疗 晚期肝癌几乎无效 1 YeoW etal JNatlCancerInst 2005 97 1532 8 2 SciarrinoE etal Cancer 1985 56 2751 6 3 LeungTW etal ClinCancerRes 1999 5 1676 81 4 OkadaS etal Oncology 1993 50 22 6 5 HochsterHS etal JClinOncol 1985 3 1535 40 6 PohlJ etal Chemotherapy 2001 47 359 65 7 DunkAA etal JHepatol 1985 1 394 404 8 O ReillyEM etal Cancer 2001 91 101 5 9 ChaoY etal BrJCancer 1998 78 34 9 10 FuchsCS Cancer 2002 94 3186 91 11 LinDY etal Gastroenterology 1988 94 453 6 12 GETCH Hepatology 2004 40 1361 9 13 LlovetJM etal Hepatology 2000 31 54 8 14 YuenMF etal Hepatology 2002 36 687 9 15 DalhoffK etal BritishJCancer 2003 89 252 57 PIAF cisplatin IFN 2b doxorubicin Adriamycin and5 fluorouracil SubjecttoPATHProgramDisclaimer 53 晚期肝细胞肝癌治疗 BCLCC期 2005美国肝脏病研究协会 AASLD 推荐是 没有标准治疗 患者可以入组随机临床研究12008更新 sorafenib为标准治疗延长44 肝功能较好患者的生存2 3Sorafenib疗效在Asia Pacifictrial同样被进一步证实延长47 亚洲肝细胞肝癌患者的生存4 1 BruixJ etal Hepatology 2005 42 1208 36 2 LlovetJetal NEnglJMed 2008 359 378 90 3 LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 7114 ChengA Letal LancetOncol2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 54 BCLCstagingandtreatmentstrategy HCC StageA COkuda1 2 PST0 2 Child PughA B Stage0PST0 Child PughA StageDPST 2 Child PughC Veryearlystage 0 Single 2cmcarcinomainsitu Earlystage A 1 3nodules 3cm PS0 Intermediatestage B Multinodular PS0 Advancedstage C Portalinvasion N1 M1 PS1 2 Endstage D Single 3nodules 3cm Portalpressure bilirubin Increased Associateddiseases Normal No Yes Resection Livertransplantation CLT LDLT PEI RFA Chemoembolization Sorafenib Curativetreatments Randomizedcontrolledtrials RFA radiofrequencyablation PEI percutaneousethanolinjection LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 711 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 55 NCCNGuidelines 2009 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology HepatobiliaryCancer V2 2009 Availableat www nccn org AccessedFebruary2010 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 56 JapanSocietyofHepatology consensus basedtreatmentalgorithmforHCC KudoM Oncology 2009 75Suppl1 1 12 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 57 ExtrahepaticmetastasisMainportalveintumorthrombus Resectable Solitarytumor 5cm 3tumors 3cmNovenousinvasion Child PughAChild PughBChild PughCChild PughA BChild PughC Supportivecare HCC ConfinedtotheliverMainportalveinpatent APASLworkingcommitteemeetingconsensusontreatmentguidelinesforHCC Tumor 5cm 3tumorsInvasionofhepatic portalveinbranches Yes No Child PughA BChild PughC OmataMetal APASLworkingcommitteemeetingconsensusonHCC APASLFebruary13 16 2009 HongKong SubjecttoPATHProgramDisclaimer 58 肝细胞肝癌的发病机制与多个信号传导通路相关 细胞膜 Wnt受体 p53 RTK FGFREGFRIGF IRc MET 受体r AdaptedfromAvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 59 肝细胞肝癌的分子学发病机制 肝细胞肝癌的发病机制与多个信号传导通路相关肝细胞恶变是基于炎症 细胞再生 细胞增生 肝硬化 遗传 后天因素等肝细胞肝癌多伴有细胞信号通路失调 主要包括 1 2血管生成信号Ras Raf MEK ERKPI3K Akt mTORWnt catenin 分子治疗的主要靶点 1 ThorgeirssonS etal Hepatology 2006 43 S145 50 2 AvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 60 肝细胞肝癌靶向治疗 临床研究 肝细胞肝癌临床研究全面展开Sorafenib的有效性 引发靶向治疗临床研究主要在早期和晚期患者临床研究 一线治疗 二线治疗及辅助治疗方面的研究 LlovetJM BruixJ JClinOncol 2009 27 833 35 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 61 AdaptedfromTanakaS AriiS CancerSci 2009 100 1 8 临床开发 分子靶向药物和其主要靶点 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 62 III期临床研究 分子靶向药物和其主要靶点 63 Sorafenibtargetsbothtumor cellproliferationandangiogenesisinvitro KIT Flt 3 RET Endothelialcellorpericyte VEGFR 2 PDGFR Tumorcell WilhelmSM etal CancerRes 2004 64 7099 109 Ras SubjecttoPATHProgramDisclaimer 64 Primaryendpoints OS TTSPSecondaryendpoints TTP DCR safety PhaseIIISHARPandAsia Pacificstudies Endpoints OS TTSP TTP DCR safety noprimaryendpointdefined 1 LlovetJM etal NEnglJMed2008 359 378 90 2 ChengA L etal LancetOncol2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 65 Sorafenibconsistentlyincreasedoverallsurvivalindifferentglobalpatientpopulations HR hazardratio OS overallsurvival SHARP SorafenibHepatocellularCarcinomaAssessmentRandomizedProtocol LlovetJMetal NEnglJMed 2008 359 378 90 ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 Survivalprobability 1 00 0 75 0 50 0 25 Months 0 4 6 8 10 12 14 16 2 0 00 Sorafenib n 299 MedianOS 10 7months Placebo n 303 MedianOS 7 9months 18 Survivalprobability 1 00 0 75 0 50 0 25 Months 0 4 8 12 22 0 00 Sorafenib n 150 MedianOS 6 5months Placebo n 76 MedianOS 4 2months 2 6 10 14 16 18 20 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 66 Asia Pacifictrial1vsSHARP2 baselinepatientcharacteristics 1 ChengA etal JClinOncol 2008 26 Abstract4509 UpdatedfromoralpresentationatASCO Chicago IL June2008 2 LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 67 SHARP sorafenibprolongsOSby44 andTTPby74 inpatientswithadvancedHCC LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 1 00 Survivalprobability 01234567891011121314151617 Sorafenib n 299 10 7monthsPlacebo n 303 7 9months Timefromrandomization months Probabilityofradiologicprogression 0123456789101112 Sorafenib n 299 5 5monthsPlacebo n 303 2 8months Timefromrandomization months 1 00 0 75 0 50 0 25 0 HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 001 0 75 0 50 0 25 0 HR 0 58 95 CI 0 45 0 74 p 0 001 Overallsurvival Timetoprogression independentcentralreview SubjecttoPATHProgramDisclaimer 68 SorafenibprolongsOSby47 andTTPby74 inAsia PacificpatientswithadvancedHCC ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 Overallsurvival Timetoprogression SubjecttoPATHProgramDisclaimer 69 Asia Pacificstudy1vsSHARP2 efficacysimilarinbothpatientpopulations 1 ChengA etal JClinOncol 2008 26 Abstract4509 UpdatedfromoralpresentationatASCO Chicago IL June2008 2 LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 3 LlovetJMetal Hepatology 2008 48 1312 27 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 70 Sorafenib在晚期肝细胞肝癌为标准治疗 Sorafenib是第一个也是迄今为止唯一延长肝细胞肝癌患者生存的药物在西方和东方不同人种 不同病因中得到验证疗效和安全性得到验证早期肝细胞肝癌的研究在进行中Sorafenib在肝细胞肝癌患者的安全性是在可控范围内的不良反应多为中度可预料和可管理的 LlovetJMetal NEnglJMed 2008 359 378 90 ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 71 不同靶向药物治疗在实体瘤带来的获益 1 LlovetetalNEnglJMed 2008 359 378 90 2 HurwitzetalNEnglJMed 2004 350 2335 42 3 JonkersetalNEngJMed2007 4 SandleretalNEnglJMed 2006 355 2542 50 5 ShepherdetalNEnglJMed 2005Jul14 353 123 32 6 SlamonetalNEnglJMed 2001 344 783 92 7 MilleretalNEnglJMed 2007 357 2666 76 8 EscudierB etal NEnglJMed 2007 356 125 34 9 EscudierB etal JClinOncol 2009 27 3312 18 TableadaptedfromLlovetandBruix Hepatology2008 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 72 抗血管生成药物耐药方式 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 73 诱导预血管生成因子替代重建新生血管生成 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 74 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 募集骨髓衍生细胞促使新生血管生成 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 75 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 肿瘤血管外周防御细胞增加 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 76 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 营养缺乏和缺氧至肿瘤细胞侵袭增加 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 77 抗血管生成药物耐药方式 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 78 EACH研究 试验设计 大型 开放 随机对照 多中心的 期临床试验 包括中国大陆 台湾 韩国和泰国等38家中心参与 ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 2 5FU400mg m2iv bolusDay1 2then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2iv onDay1 every3weeks N 184 N 187 分层因素不同国家和地区疾病状态 BCLC分期 79 EACH研究 研究目的 主要研究目的 评价FOLFOX4与阿霉素 DOX 相比是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 OS 次要研究目的 比较两种方案的有效性与安全性 无进展生存期 PFS RECIST标准评价反应率 RR 疾病控制率 DCR 根据NCI CTCAEV 3 0评价安全性 80 EACH研究 主要入组标准 晚期无法手术切除的肝细胞肝癌 HCC 至少有1个可测量病灶 普通CT 2cm 螺旋CT或MRI 1cm 未接受过抗肿瘤治疗 手术除外 或介入 局部治疗后进展的患者足够的器官和骨髓功能储备 ChildPugh分期 A BBCLC分期 B CKPS 70 81 EACH研究 患者的地区分布 Percentageofpatients 70 14 11 TotalN 371 5 82 EACH研究 全部患者基线特征 83 EACH研究 全部患者基线特征 84 EACH研究 305例事件发生时RR和DCR差异 Analysisat266events 85 EACH研究 305例事件时ITT分析 两组PFS差异 Probabilityofprogression Months Stratifiedlog ranktest 86 EACH研究 305例事件时ITT分析 两组OS差异 Overallsurvivalrate Stratifiedlog ranktest Months 87 EACH研究 305事件发生时ITT分析 88 EACH研究 结论 1 与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著提高了中位总生存时间 mOS mOS 6 47movs 4 90mo P 0 0425 与与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著延长了中位无进展生存时间 mOS mPFS 2 97movs 1 80mo P 0 0003 89 EACH研究 结论 2 与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著提高了疾病控制率 DCR 和治疗反应率 RR DCR 52 vs 32 P 0 0001 RR 8 70 vs 2 76 P 0 0142 FOLFOX4方案的耐受性良好 不良反应易于控制 安全性较好 90 90 91 91 92 92 93 2010靶向治疗前景 在欧洲和美国已推荐Sorafenib治疗肝细胞肝癌的临床应用 主要由于其能够延长患者生存 当然 还需要进一步开发晚期肝细胞肝癌治疗手段 ZhuAX RaymondE ExpertRevAnticancerTher 2009 9 143 50 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 94 EACH研究奥沙利铂 乐沙定 5FU LV FOLFOX4 与单药阿霉素在不适合进行手术切除治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究 ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 2 5FU400mg m2iv bolusDay1 2then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2iv onDay1 every3weeks N 184 分层因素不同国家和地区 疾病状态 BCLC分期 N 187 95 EACH研究 研究目的 主要研究终点 比较两种方案的生存获益评价FOLFOX4与DOX相比 是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 OS 次要研究终点 进一步比较两种方案的有效性与安全性 包括 无进展生存期 PFS 有效率 RR 疾病控制率 DCR 二期切除率 生活质量 安全性 96 研究人员及研究时限 研究人员与机构中国大陆 韩国 台湾 泰国的38个中心 103位研究者 中国大陆 23个中心 68位研究者 台湾 2个中心 6位研究者主要研究者秦叔逵教授 南京八一医院研究时限首位受试者的招募日期 2007年3月14日数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日数据锁定的第二截止日期 2009年12月31日 95 97 受试者地区分布 98 美国肝脏病研究协会 AASLD 肝细胞肝癌临床研究指南 SubjecttoPATHProgramDisclaimer LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 711 99 疗效结果 中国患者群的OS曲线 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 100 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 疗效结果 中国患者群的PFS曲线 101 EACH研究结论 EACH研究是针对中国人群设计的 对于中国患者群 与DOX单药组相比 应用FOLFOX4方案组 显著提高了mOS和mPFS mOS5 9月vs 4 3月 P 0 0281 mPFS 2 4月vs 1 7月 P 0 0002 显著提高了RR和DCR RR 8 6 vs 1 4 P 0 0064 DCR 47 1 vs 26 6 P 0 0004 不良反应可预期和控制 患者耐受性良好 102 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse 4weeks 3 7weeks STORMTrialDesign Sorafenib400mgBID n 556 Placebo n 558 Surgicalresection 4weeks 1week Treatmentfor4yearsoruntilrecurrenceorwithdrawal EndpointsPrimary RFS recurrence freesurvival Secondary TTR timetorecurrence OS overallsurvival Other patient reportedoutcomes pharmacokinetics biomarkers StratificationRegion Americas Europe Asia PacificResectionvslocalablationChild PughAvsB7Intermediatevshighrecurrencerisk NoresidualHCCconfirmedbyindependentradiologicreview 4months HCCdiagnosis RegisteredonClinicalTrials govasNCT00692770BID twicedaily PEI percutaneousethanolinjection RFA radiofrequencyablation Localablation RFAorPEI 103 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse RFS IndependentReview CI confidenceinterval BruixJ etal PresentedatASCO2014 Abstract4006 104 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse SubgroupAnalysisofRFS IndependentReview 1 4 0 2 0 6 1 0 2 0 2 4 Favorssorafenib Favorsplacebo Hazardratio 95 CI ITT intentiontotreat BruixJ etal PresentedatASCO2014 Abstract4006 105 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse TheSTORMtrialdidnotmeetitsprimaryendpointofshowingthatadjuvantsorafenibimprovesRFSinHCCpatientsafterresectionorablationwithcurativeintentSTORMpatientsareadifferentpopulationthanthosewithunresectableHCCTheSTORMstudyevaluatedpatientswhohadnovisible detectablelesionsNonewsafetyconcernswereseenwithlongtermuseofsorafenibinHCCNochangeforthecurrentlyongoingclinicalprogramsSorafenibremainsstandardofcareforthetreatmentofunresectableHCC STORMConclusions BruixJ etal PresentedatASCO2014 Abstract4006 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse Ongoingstudies 107 NotForDistribution ForMedicalEducationOnly NotForPromotionalUse OPTIMIS NISinPatientsTreatedwithTACE Hypothesis SorafenibstartedatthetimeofTACEfailureimprovesoutcomeofpatientsPopulationsofinterestinthisNIS Cohort1 Patientswithearlystartof