营养支持中脂肪乳剂的发展.ppt

香港亿腾医药投资有限公司广州医药集团有限公司广州侨光制药厂 香港亿腾医药投资有限公司主营活动 药品的代理及推广医药行业科技成果的产业化参与政府医疗机构的体制改革 安全 健康与环保 EddingpharmInvestmentCo Ltd 营养支持中脂肪乳剂的发展 张利华黎介寿 发展历程 1915年美国动物静脉输注1920年Yamakawa脂肪乳剂用于人体1935年EmmettHolt棉籽油乳剂输注Geyer Stare使用卵磷脂和吐温为乳化剂1961年瑞典成品大豆油脂肪乳剂 脂肪乳的临床作用 作为能量来源 作为人体无法合成的必需脂肪酸来源 适应症 营养药 能量补充剂 用于胃肠外营养 满足能量和必需脂肪酸的要求 长链脂肪乳剂 12 18个碳原子的长链甘油三酯大豆油 红花油制成卵磷脂为乳化剂少量甘油调节渗透压60 脂肪酸为必需脂肪酸 亚油酸 亚麻酸 体内过程 静脉输入脂肪乳剂 在血液中分解成甘油三酯 经脂蛋白脂酶水解成甘油 游离脂肪酸 FFA 和其他甘油酯 长链脂肪酸 LCFA 的代谢供能需线粒体膜上的生物氧化酶系统 肉毒碱 参与 长链甘油三酯的清除在肝脏的网状内皮系统中进行 能量LCT肉毒碱线粒体氧化CO2H2O LCT体内代谢过程 临床应用 含热量高 氧化1g脂肪可提供9kcal热量 在输液量较少的情况下就可供给较多的热量 适用于高代谢病人和补液量限制的病人 提供人体必需脂肪酸和甘油三酯 维持人体脂肪组织的恒定 防止单用糖类进行肠外营养时引起的必需脂肪酸缺乏症 等渗输液 特别适宜于外周静脉营养 极少会发生高渗症群和血栓性静脉炎等不良反应 临床应用 可作为脂溶性维生素补充时的溶剂和载体 无利尿作用 也不从尿和粪中排出 较常使用规格 10 500ml20 250ml30 250ml 长链脂肪乳剂的不足 进入线粒体需要生物氧化酶系统携带 影响供能效率 大剂量 长期使用影响机体网状内皮系统和肝脏等重要脏器功能 血浆中游离长链脂肪酸会增高血浆中游离胆红素浓度 在高胆红素血症病人限制使用 长链脂肪乳的不足 与MCT相比 LCT体内代谢需肉毒碱参与 体内利用率相对较低 体内消除较慢 长期和大剂量使用可能会引起组织脂肪浸润 高脂血症 免疫系统损害和影响网状内皮系统 中长链脂肪乳剂 含8 10个碳原子主要成分为辛酸和癸酸高能量底物 MCT应用优势 MCT容易氧化 较少沉积在脂肪组织中MCT进入线粒体不需要生物氧化酶系统携带 提高了供能效率 MCT较LCT体内代谢更快 容易被上皮细胞结合的脂蛋白脂酶和肝内的脂酶所水解MCT更容易被组织摄取 中链脂肪酸 MCFA 与长链脂肪酸 LCFA 相比 和血浆白蛋白的结合较弱 因此MCFA可以直接溶于血浆 能量MCT线粒体氧化CO2H2O酮体 MCT体内代谢过程 临床应用 外科病人MCT利用增加 肌肉利用MCT明显加速 MCFA可用于氧化供能的同时有酮体的生成作用 对恢复氮平衡更加有利 不影响血浆中游离胆红素水平 可以用于高胆红素血症病人需要时 总结 脂肪乳剂是一种水包油性质的乳剂 主要由植物油 乳化剂和等渗剂等组成 脂肪乳剂的能量密度高 以小容量提供高热量 临床应用脂肪乳剂的意义在于提供必需脂肪酸和能量 维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定 临床PN支持 单输大量 葡萄糖 高血糖症 肝脏脂肪浸润 呼吸应激代谢应激 必需脂肪酸缺乏 营养不良 单能源系统 临床PN支持 葡萄糖 代谢更符合生理 减少肝脏脂肪浸润 减少呼吸应激减少代谢应激 防治必需脂肪酸缺乏 脂肪乳 营养不良 双能源 葡萄糖 脂肪乳 系统 脂肪的组成 脂肪 化学名 甘油三酸酯 CH2 O CO R1CH O CO R2CH2O CO R3 R1 R2 R3分别代表不同的脂肪酸的烃基 LCT中R1 R2 R3为C14 C24饱和与不饱和的脂肪酸烃基 MCT中R1 R2 R3为C6 C12饱和的脂肪酸烃基 脂肪乳剂的分类 甘油三酯的碳原子数14 24碳 长链甘油三酯 LCT 6 12碳 中链甘油三酯 MCT 2 4碳 短链甘油三酯有无双键及双键数目饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸 3 6 7 9脂肪酸 为什么需要MCT LCT 扬长避短 LCT代谢需要依赖于肉毒碱转运 氧化代谢速度慢 长期应用LCT会蓄积于网状内皮细胞 肝 脾内有脂肪色素沉着 LCT对机体免疫功能也有抑制作用 MCT可以有效改善应用脂肪乳剂的安全性和有效性 但是不能提供必需脂肪酸 中 长链脂肪乳 MCT LCT 中的脂肪酸组成 中 长链脂肪乳剂在80年代中期由德国B Braun公司创制 处方中采用机体更易利用的MCT作为能源 同时保留了部分LCT作为提供必需脂肪酸的来源 按MCT LCT为1 1的比例以物理混合的方式加入 临床应用 应激状况下 手术 创伤和感染促使机体产生应激反应 全身性代谢反应 脂肪动员加速 血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平增高 更新率加快 脂肪成为体内的主要供能物质 脂肪乳剂可以减少外源性葡萄糖的用量 并作为非蛋白热卡具有很好的节氮效应 选择氧化代谢较快的MCT LCT是临床首选 有利于脂肪的廓清 临床应用 肝功能障碍 肝细胞再生需要能量 通过脂肪酸氧化提供能量是肝脏获取ATP的最基本途径 供给脂肪还可以促进磷脂和胆固醇的合成 静脉给予MCT LCT是肝功能障碍患者的理想选择 临床应用 特殊作用 以脂肪乳剂为药物载体系统的应用 水溶性差的药物在以脂肪乳剂为溶剂使用后 既减少了与药物相关的并发症 又有效控制了药物的释放 广州医药集团有限公司广州侨光制药厂 广州医药集团有限公司拥有固定资产16亿4千万元 沪港两地上市企业 年总销售额达569 279万元 全国排名第四 广州医药集团有限公司科研力量雄厚 拥有广州市医药工业研究所和三个博士后科研工作站 广州侨光制药厂是广州医药集团有限公司全资子公司 为广药集团最主要生产企业 是国家大型二类化学药物制剂厂 在肠外营养制剂方面极具科研优势 新一代脂肪乳注射液中 长链脂肪注射液 10 20 Medium chainandLong chainTriglyceridesLipidEmulsionInjection国家基本医疗保险药品目录 甲类药品新药证书 10 国药证字X20010217 20 国药证字X20010218广州侨光制药厂 侨光中长链脂肪乳的优势 产品为国内首创 填补了国内空白 且国内生产中长链脂肪乳厂家仅此一家 国家药监局授以长达6年的专利保护期 2001 3 15 2007 3 13 原料全部从德国进口 由国内著名营养学教授黎介寿院士 李宁教授 南京 吴肇汉教授 上海 王彬教授 杭州 蒋朱明教授 曹金铎教授 北京 钟南山院士 广州 等专家主持的临床验证证明了本产品的疗效及安全性均与进口产品相同 价格在同类产品中为最低 中长链脂肪乳剂20 X250ml 10 X500ml均低于进口及合资品种 更适合人体的有效能量供应 SDA批准的唯一国产的 MCT体内代谢特点 1 MCT优先快速被脂蛋白脂酶水解 2 水解速度与血白蛋白 载脂蛋白 浓度无关 3 MCT较少依赖肉毒碱 直接进入细胞线粒体氧化 4 氮平衡的改善与酮体和胰岛素水平的增加有关 5 对自然杀伤细胞 NK细胞 和淋巴因子激活杀伤细胞 LAK 的影响少 维持机体正常的免疫功能 6 使用本品后对肝脏体积和密度影响较少 有助异常肝功能的恢复 中 长链脂肪乳注射液的特点 与LCT比较 从血中廓清较快 为组织较快提供能源 有较好节氮效应 有助于体蛋白的合成 较好的肝脏耐受性 保护肝脏功能 对免疫细胞影响较少 有助维持正常的免疫功能 对肺功能影响较少 中 长链脂肪乳注射液临床适用范围 中 长链脂肪乳注射液适用于以往长链乳脂肪注射液适用的病种 对以下情况更为合适 对应激状态下的患者 如术后 创伤 重度感染等 肝功能异常需长期PN支持的病人 免疫功能低下的患者 如肿瘤 败血症等 肺功能低下的患者 儿科患者如早产儿 低体重儿 胰腺炎患者禁忌症 患有酮症酸中毒 缺氧 血栓栓塞和急性休克的患者禁用本品 1 临床验证 研究方法 采用前瞻随机 平行 对照 多中心验证设计 临床医院 负责单位 北京医院 卫生部北京临床药理基地肠内 外营养专业组 参加单位 北京医院 首都医科大学附属友谊医院 首都医科大学附属同仁医院 中日友好医院 中山医科大学第一附属医院 广州呼吸病研究所病例 60对有对照的安全性和有效性验证41例开放组 包括较长时间21天 安全性验证 2 60对有对照的安全性和有效性临床验证 药物 研究药物 中 长链脂肪乳注射液 10 对照药物 LipofundinMCT LCT 10 处方 脂肪1 4g kg d 6d葡萄糖3 3g kg d 6d氨基酸1 1g kg d 6d 总氮0 17g kg d 6d 总热量26 0Kcal kg d 6d 按静脉营养配方以及上述要求将所有药物混合于三升袋中 经外周或中心静脉途径 每日在14 16小时滴注完毕 每例病人持续治疗6天 12 临床结果 一 安全性 观察较长时间临床使用时的不良反应 本组共41例 其中治疗维持7天29例 21天12例 观察包括生命体征 体温 脉搏 呼吸 血压 血生化 血尿常规 全身和局部不良反应等 结果 无明显不良全身反应 轻度局部刺激 静脉炎 7天组有5例 17 2 21天组有4例 33 3 均发生在经周围静脉给药组 发生原因是多方面的 不一定是由于脂肪乳所引起 在有对照验证实验中 对照组和实验组均有静脉炎发生 但没有统计学差异 13 二 有对照的安全性和有效性验证 验证组和对照组各60例 两组病人中的病种 给药方式 接受的处方基本相似 有效性结果 两组每日氮平衡和累积氮平衡无明显差异 P 0 17 前白蛋白术后第3天和第7天结果与术前测定值相比 无明显差异 P 0 40 此外 术后体重变化以及住院日和感染并发症等两组均无显著差异 安全性结果 两组在包括生命体征 体温 脉搏 呼吸 血压 血生化 血尿常规 全身和局部不良反应等方面均无明显不良全身反应 轻度局部刺激 静脉炎 对照组有16例 26 6 验证组有14例 23 3 无显著差异 14 结论 临床验证表明 广州侨光制药厂研制的中 长链脂肪乳注射液于肠外营养支持的临床应用是安全的 较长时间 21天 用药观察亦未见严重不良反应 其有效性同进口产品LipofundinMCT LCT相似 使用 全合一 的好处 与单独各自输注比较 1 各种营养成分同时均匀输入 有利于机体更好地代谢利用 减少血栓性静脉炎的发生率 2 溶液的稳定性好 便于配制规范化 标准化 3 无需空气进入袋内 降低气栓发生 减少营养液的污染机会 避免败血症的发生率 4 全营养液的总渗透压接近2个渗透压比 可经周围静脉输入 中 长链脂肪乳注射液与进口LipofundinMCT LCT在全合一营养液中的稳定性对比试验 实验方法 将配制好的研究组和对照组的全合一营养液置三升袋中 25 放置一天后放入4 低温保存8天 重新放置于25 一天 分别于第1 2 10天取样检测乳粒粒径 pH值 结果经统计学处理 结论 中 长链脂肪乳注射液与LipofundinMCT LCT在全合一营养液中具有相同的稳定性 入编国家基本医疗保险药品目录甲类2001年由SDA批准的中国第一个中 长链脂肪乳剂更适合人体的有效能量供应 应激时机体代谢明显增强 分解代谢旺盛 合成减少 负氮平衡 MCT LCT在应激时的应用 MCT LCT静注后 供能迅速 清除快 适当生酮 提高胰岛素水平 MCT LCT对氮平衡的作用 与LCT相比 中 长链脂肪乳注射液更有效地改善氮平衡 促进蛋白质的合成 参考文献 欧军海 吴肇汉等中链甘油三酸酯在完全胃肠外营养中的应用 临床应用 中 长链脂肪乳注射液对应激状态下的患者更为适宜 返回 肝功能不全病人 MCT LCT在肝功能异常时的应用 肝合成 LCT的代谢降低 载酯蛋白C 白蛋白肝甘油三酯酶肉毒碱 肝功能异常时的营养支持 总胆红素下降慢 肝硬变病人 LCT 肝硬变病人 MCT LCT 总胆红素无影响 MCT LCT在肝功能异常时的应用 与LCT相比 MCT LCT乳剂表现出对肝脏功能 胆红素代谢的干扰较小 返回 MCT LCT对免疫系统的影响 PUFA含量较低 代谢时PG产生较少 免疫抑制作用减轻 MCT LCT血中清除快而完全 减轻了网状内皮系统的负担 对免疫功能影响小 脂肪乳剂在肺功能不全的应用 LCT乳剂 前列腺素的产生肺血管通透性增加抑制肝RES 损害肺功能 MCT LCT乳剂 前列腺素生成减少较少沉积于肺 肺功能无影响 更迅速更有效更安全 MCT LCT的优势 脂肪乳剂的注射 输液时的注意事项 输液在速度上是很讲究的 一般情况下 成人以50d min左右 儿童在20d 40d之间 但在特殊情况下 要视病情 体质等灵活调整老年人和儿童 心肾功能较差或不太完善 以慢速滴速为宜 一般在20d 30d之间较妥 否则会在短期输入大量的液体而加重心脏负担 导致心力衰竭或肾排出受阻而全身浮肿 对于要输入大量液体的患者 快速输入大量液体时要严格观察病情 以防循环负荷过重及脑 肺水肿不同的药物 滴入速度也有快慢之分 比如脂肪乳注射液 应该严格控制滴速 否则过高循环的脂粒会导致急性腹痛和腹膜炎以及一些不良反应 输液时的注意事项 脂肪乳剂的输注 控制脂肪乳剂的滴速 以免造成体循环内脂粒过多而引起病人的一些不良反应采用双能源系统 更好发挥节氮效应 脂肪乳剂的输注 有条件的医院 建议脂肪乳剂与其他营养制剂混合在三升袋中使用 避免各种营养制剂的不良反应应用时应注意检查病人的血糖 中性脂肪 电解质 钠 钾 胆固醇 甘油三酯 全血细胞计数及水平衡 两种脂肪乳剂的输注 两种脂肪乳剂的使用不宜少于5小时长链脂肪乳剂在快速大量沉积于体内 长期使用会对病人的肝肺等脏器造成损害中长链脂肪乳剂中MCT易水解 体内过程相对简单 供能较LCT快得多 快速输注会引起病人的体温上升以及一些不良反应 两种脂肪乳剂的输注 对于机械通气者快速输注MCT增加血管阻力 引起支气管收缩 肺充血水肿 气体交换障碍 含量降低 引起患者的不适 脂肪乳剂的不良反应表现以及处理方法 过敏反应 全身瘙痒 四肢 头面 颈 胸 背部见片状瓣丘疹 面潮红胸闷气喘 呼吸急促等 处理方法 5mg 10mg地塞米松 氨茶碱 脂肪乳剂的不良反应表现以及处理方法 中枢兴奋症状 兴奋 躁动等症状 处理方法 肌注安定 脂肪乳剂的不良反应表现以及处理方法 脂肪超载综合症 发热 呼吸急促 心率增快 血压升高或降低 脏器功能紊乱以致昏迷 处理方法 每日每公斤体重摄入1 2g脂肪 直至完全停药 对肝功能异常建议用肝安注射液 减少脂肪用量 不宜超过1g kg d 脂肪乳