第36章β-内酰胺类抗生素.ppt

第三十六章 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素是含有 内酰胺环的一大类抗生素 以青霉素类 头孢菌素类为典型代表 还包括非典型 内酰胺类抗生素 该类药物具有高效和不良反应低的特点 是临床应用品种最多 发展最快 应用最广泛的一类抗生素 在各种细菌感染的治疗中占有重要地位 目前用于临床的约100余种 占全部抗菌药处方的60 以上 抗菌药物发展简史 1929年 弗来明 AlexanderFleming 发现青霉素 60年代 1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6 氨基青霉烷酸 6 APA 成功 半合成青霉素迅速发展 头孢菌素萌芽 80年代 第三代头孢菌素类 单环类 B 内酰胺酶抑制剂 喹诺酮类抗菌药崛起 90年代 现在 针对细菌耐药性开发新品种 主攻 内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药 内酰胺类抗生素研究获得了一定进展 自l990年至今 各国首次投放市场的内酰胺类抗生素共18种 其中有头孢菌素l4种 碳青霉烯2种 青霉烯1种与内酰胺酶抑制剂复台剂1种 大批量生产 AlexanderFleming 1881 1955 青霉素 青霉素发明者 英国科学家弗莱明 澳大利亚物理学家霍华德 弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究 而与弗莱明 钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖 一 天然青霉素 青霉素G PenicillinG 第一个用于临床的抗生素结构 侧链中含有苄基 故又名苄青霉素性质 不稳定 1 水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制 2 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏 避免合用特点 不耐酸 不耐酶 窄谱 第一节青霉素类 一 天然青霉素 青霉素G PenicillinG 第一个用于临床的抗生素结构 侧链中含有苄基 故又名苄青霉素性质 不稳定 1 水溶液易失效并产生致敏物 故用前配制 2 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏 避免合用特点 不耐酸 不耐酶 窄谱 体内过程 1 吸收 不耐酸 口服吸收少 需肌注或静滴 2 分布 主要分布于细胞外液 分布广泛 不易透过血脑屏障 但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度 3 消除 不被代谢 几乎全部以原形从肾脏排泄 90 经肾小管分泌 特别提示窄谱抗生素好 只要你能得到它广谱抗生素不好 除非你需要它 抗菌谱 青霉素为窄谱抗生素 对G 菌作用强 对G 菌作用弱 对真菌 病毒 衣原体 支原体 立克次体及寄生虫无效 抗菌作用 重点 抗菌作用机制 1 抑制细菌细胞壁粘肽合成 抑制细菌细胞壁粘肽合成的关键酶 转肽酶 青霉素的结合蛋白 PBPs 阻碍胞壁粘肽的合成 细菌胞壁缺损 失去渗透屏障作用 菌体膨胀 同时激活细菌自溶酶的活性 菌体裂解 菌体内重要物质外逸 细菌死亡 2 激活细菌自溶酶的活性 葡萄球菌 给药后的葡萄球菌 细菌耐药机制 1 细菌产生 内酰胺酶 青霉素酶 头孢菌素酶等 水解破坏 内酰胺环的 内酰胺键 2 内酰胺酶迅速 牢固的与抗生素结合 使其停留于胞膜外间隙中 因而不能进入靶位 PBPs 发生抗菌作用 称为 牵制机制 3 抗生素与PBPs亲和力 PBPs 或产生新PBPs 4 细菌的细胞壁或外膜的通透性降低 5 细菌减少自溶酶 杀菌特点 1 对G 菌作用 对G 菌作用2 繁殖期杀菌 静止期无作用3 对人体细胞无损伤 临床应用 1 首选治疗敏感的G 球菌感染 如溶血性链球菌 敏感葡萄球菌 肺炎球菌等引起的感染 急性扁桃体炎 肺炎 疖 痈等 2 首选治疗G 球菌感染 如流脑 淋病 3 首选治疗G 杆菌引起的破伤风 白喉和炭疽等 须合用抗毒血清 炭疽杆菌 绿脓杆菌为条件致病菌 但其抗药性强 可产生两种水溶性色素 一种蓝绿色 抗药成份 一种为绿色荧光 眼部感染绿脓 绿脓杆菌 4 首选治疗钩端螺旋体病 梅毒 回归热等5 首选治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎 青霉素 庆大霉素 6 放线菌病 大量 长疗程 破伤风杆菌 破伤风患者 不良反应 重点 1 过敏反应 过敏原 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 发生率约0 7 10 各种类型的变态反应都可出现 皮肤过敏反应和血清病样反应多见 不严重 过敏性休克少见 发生率1 6万 死亡率10 但发生与发展迅速 50 可在给药后5分钟内 甚至数秒钟内发作 而且非常严重 常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭 过敏反应预防原则一问二试三察四防五备 Next 防治 重在预防 详细询问病史 用药前必须皮试 青霉素需现配现用 静脉给药时选用适宜溶媒 注射青霉素后必须至少观察30分钟 严格掌握适应症 避免局部用药 必须备好急救药品和急救设备 切记 询问病史 用药史 过敏史 家族史 皮试 初次 隔3天 换厂 换批号 Po im iv等 观察 皮试15 20分钟 注射后30分钟 一问 二试 三察 四防 五备 准备好抢救药物 常备 肾上腺素 糖皮质激素 抗H1 R药等 和抢救器材 避免饥饿时用 避免放置过久用 4h 避免与其它药混和用 避免局部用药 青霉素过敏性休克预防措施 皮试适应症 初 三 换第一次用药需作皮试 更换批号需重作皮试 停药3天以上重作皮试 剂量 10 20IU 0 1ml部位 前臂曲侧皮内 注射后观察30min 阳性 局部红肿 肿块 1cm 痒 全身反应注意事项 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应皮试阳性者禁用青霉素 抢救 停药 皮下或肌内注射0 1 肾上腺素0 5 1 0mg 症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次 建立静脉通道 给予糖皮质激素 H1 受体阻断剂等 以增强疗效 防止复发 其它 补充血容量 升压 给氧 使用呼吸机等 一定要及时 2 局部刺激肌内注射钾盐可引起局部剌激症状 如疼痛 硬结或红肿甚至引起周围神经炎 改用钠盐症状可减轻3 青霉素脑病大剂量iv 可引起肌肉痉挛 抽搐 昏迷等反应 偶尔可引起精神失常 多发于婴幼儿 老人 肾功能不全者4 赫氏反应治疗螺旋体病时 出现的症状加剧的现象 一般发生于治疗后6 8h 全身不适 寒战 发热 咽痛 心跳加速等 于12 24h消失 5 高钾 高钠血症大剂量静脉给予青霉素钾盐或钠盐时 尤其在肾功能不全或心功能不全病人给药期间 可引起高钾 高钠血症 必需定期检测血清钾或钠 禁忌用青霉素钾盐静脉推注 机理 1 螺旋体抗原抗体免疫反应 2 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防 初次小剂量给药 增殖期杀菌剂 与PBPS结合抑制转肽酶阻滞粘肽合成 造成细胞壁缺损而杀菌 对人体几无毒性抗药性 金葡球菌最易产生 内酰胺酶 抗菌谱 五球四杆三旋一线 对G 杆菌和病毒无效适应症 各敏感菌感染首选 盐水配制主要不良反应 过敏性休克的防治措施 一问 二试 三察 四用 五抢救 用前须作过敏皮试 且必须备好肾上腺素 氢化可的松等急救用品 青霉素的特点 杀菌强 毒性低 价格低廉 但抗菌谱窄 不耐酸 金葡菌易耐药 过敏性休克发生率高 青霉素小结 二 半合成青霉素 1 耐酶青霉素 耐酸 耐酶 可口服 苯唑西林 新青霉素 邻氯西林 双氯西林与氟氯西林 特点 抗菌谱与青霉素相同 主要特点是其 内酰胺环不易被青霉素酶水解 对耐青霉素的金葡菌作用强 双氯西林作用最强 应用 用于耐药金葡菌的各种感染 2 广谱青霉素 耐酸 不耐酶 可口服 氨苄西林 安必仙1961 匹氨西林阿莫西林 羟氨苄青霉素 阿莫仙1964 特点 对G 菌及G 菌都有杀菌作用 应用 敏感菌所致呼吸道 泌尿道等感染伤寒 副伤寒 3 抗铜甲绿单胞菌广谱青霉素 不耐酶 不耐酸 不可口服 羧苄西林 替卡西林 呋布西林 特点 主要对铜甲绿单胞菌作用较强 应用 主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染 4 抗G 菌的青霉素美西林 匹美西林 第二节头孢菌素类 药物发展趋势 1 抗菌谱广 杀菌力强2 对 内酰胺酶稳定 不易产生耐药性3 t 长 分布广 穿透力强4 基本无肾毒性 过敏反应少5 临床用途广泛 第三代头孢菌素类的特点 1 作用机制相同2 对 内酰胺酶稳定性高 不易产生耐药3 抗菌谱广 抗菌作用强4 过敏反应少 与青霉素类有部分交叉过敏反应 5 10 与青霉素类相比 第三节其他 内酰胺类 自学 1 青霉素的抗菌谱 首选用于哪些疾病 2 青霉素的