中国帕金森病治疗指南解读

帕金森病的药物治疗,-2014中国帕金森病治疗指南解读 保定市第一医院神经内科梁容仙,PD病情评估：Yahr分期,早期：0级 无疾病特征 1级：单侧肢体症状 1.5级：单侧肢体+躯干症状2级：双侧肢体症状，无平衡障碍2.5级：轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复（后退3步可停止）中晚期：3级：轻至重度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力4级：严重障碍，在无协助的情况下仍能行走或站立5级：病人限制在轮椅或床上，需人照料。,治疗原则,药物治疗： L-dopa是治疗PD的金标准手术治疗：DBS心理疏导：照料护理 ：,用药原则,1.有效改善症状，提高工作能力、生活质量为目标2.早期诊断治疗可更好改善症状，且可能会达到延缓疾病进展效果3.“剂量”滴定，力求小剂量达到满意临床效果，降低运动并发症发生率 。,左旋多巴（L-dopa）及其代谢途径,L-dopa在外周代谢途径：1.儿茶酚-氧位-甲基转移酶COMT将L-dopa转化为3-氧甲基多巴3-OMD。2.多巴脱羧酶DDC将L-dopa转化为多巴胺。外源性DA不能通过血脑屏障，仅有DA前体L-dopa能够进入中枢神经系统发挥生物学效应。而L-dopa口服后约90%在周围组织脱羧成DA，并被组织利用，出现胃肠道反应、心血管症状及头晕等。,左旋多巴（L-dopa）及其代谢途径,L-dopa在中枢的代谢途径：1. L-dopa脱羧成DA后（多巴脱羧酶DDC），COMT可使DA降解为3-氧甲基酪氨酸（3-MT），进而由单胺氧化酶MAO使其降解为高香草酸HVA。2.单胺氧化酶MAO可使DA降解为3，4二羟基苯乙酸DOPAC，进而由COMT使其降解为高香草酸HVA。,用药原则,4.药物治疗时不能突然停药，以免撤药恶性综合征（如发热、肌肉僵硬、谵妄等）。5、应遵循循证医学证据，也应强调个体化（综合考虑不同患者疾病特点）6、尽量避免、推迟、或减少药物不良反应和运动并发症。 无论药物或手术都只能改善症状不能阻止病情发展，更无法治愈。,药物选择,1抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，剂量为12mg，3次/d。主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。对60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 。,药物选择,2金刚烷胺：剂量为50100mg，23次/d，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助（C级证据）。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。,药物选择,3复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量为62.5125.0 mg，23次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前l h或餐后1.5 h服药。现有证据提示早期应用小剂量(400 mg/d)并不增加异动症的发生。常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。,药物选择,4DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期，可预防或减少运动并发症的发生。应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。,药物选择,4DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。,药物选择,目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有吡贝地尔缓释剂：初始50mg，每日1次，副反应者可改为25 mg，每日2次，第2周增至50 mg，每日2次，有效剂量为150 mg/d，分3次口服，不超过250 mg/d。普拉克索：常释剂和缓释剂。常释剂用法：初始0.125 mg，每日3次（个别易产生副反应患者则为12次），每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效剂量为0.500.75 mg，每日3次，最大剂量不超过4.5 mg/d。缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。,药物选择,5MAO-B抑制剂：司来吉兰（常释剂）的用法为2.55.0 mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E 2000 U合用（DATATOP方案）；司来吉兰口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂，用量为1. 252.50 mg/d。雷沙吉兰的用量为1 mg，每日1次，早晨服用。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。,药物选择,6COMT抑制剂：在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片，不仅可以改善患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生 。在疾病中晚期，复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用。恩托卡朋用量为每次100200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。 药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等,早期PD治疗,非药物治疗：认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会家人对患者的理解关心、支持。 药物治疗：包括疾病修饰治疗和症状性药物治疗 。,早期PD治疗,初期多单药治疗，也可优化小剂量多种药物联合，目标疗效最佳、维持时长而运动并发症发生最低早期诊断，尽早治疗，争取修饰时机，是今后整个治疗成败的关键，修饰药物除延缓进展外，具有改善症状作用。症状性治疗药物除能改善症状，部分也兼有一定疾病修饰作用。,早期PD治疗,疾病修饰作用药物：多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂司来吉兰+维生素E2000U合用（DATATOP方案）可能具有延缓进展作用 多巴胺受体激动剂中普拉克索、罗匹尼罗研究可能具有疾病修饰作用大剂量辅酶Q10 1200mg/d临床试验提示可能具有疾病修饰作用。,早期PD治疗,早期PD治疗,一、早发型，不伴有智能减退者1.DR激动剂/2.MAO-B抑制剂/3.金刚烷胺/4.复方左旋多巴/5. 复方左旋多巴+COMT抑制剂美国、欧洲指南首选1.2.5 ；经济原因首选金刚烷胺；特殊工作之需要求显著控制症状或伴认知功能减退：4或5；也可小剂量1/2/3+4。震颤明显而其他药物效果欠佳可选抗胆碱能药：苯海索。,早期PD治疗,二、晚发型或伴有智能减退者 一般首选复方左旋多巴。随着症状加重、疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂。尽量不应用抗胆碱能药，尤其针对老年男性患者，副作用较多。,帕金森病中晚期治疗,尤其是晚期PD临床表现复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。并发症增加：剂末现象 开关现象 异动症 僵住现象 认知功能障碍治疗目标：改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状,帕金森病中晚期治疗,一、运动并发症的治疗 运动并发症（症状波动和异动症）是PD中晚期常见症状，调整药物种类、剂量、服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激（DBS）亦有疗效。,帕金森病中晚期治疗,1、症状波动主要包括剂末恶化、开-关现象。,帕金森病中晚期治疗,剂末恶化处理方法：不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服用次数，减少每次服用剂量，以仍能改善运动症状为前提。或适当增加每日总剂量（原有剂量不大的情况下），每次剂量不变而增加次数。由常释剂换控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜早期出现的剂末恶化，尤其夜间发生时，剂量需增加20-30%。,帕金森病中晚期治疗,剂末恶化处理方法：加用长半衰期的DR激动剂，普拉克索、罗匹尼罗（B级证据），卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据。若已用DR激动剂而疗效减退者可尝试换用另一种DR激动剂。加用对纹状体产生持续DA能刺激的COMT抑制剂，恩托卡朋为A级证据。,帕金森病中晚期治疗,剂末恶化处理方法：加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据。避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响。宜在饭前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效。手术治疗主要为丘脑底核（STN）行DBS可或裨益，为C级证据。开关现象的处理比较困难，可选用口服DR激动剂，或采用微泵持续输入左旋多巴甲酯或DR激动剂（如麦角已脲等）。,帕金森病中晚期治疗,2、异动症的治疗：又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。,帕金森病中晚期治疗,剂峰异动症的处理：减少每次复方左旋多巴剂量若患者是单用复方左旋多巴，可适当减量，加DR激动剂或COMT抑制剂加金刚烷胺C级。加用非典型抗精神病药如氯氮平。若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。,帕金森病中晚期治疗,双相异动症（包括剂初、剂末异动症）的处理：若在使用复方左旋多巴控释剂，应换用常释剂，最好换水溶剂，可有效缓解剂初异动症。加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可缓解剂末异动症，也可能改善剂初异动症。微泵持续输入DR激动剂或左旋多巴甲酯可同时改善异动症和症状波动。,帕金森病中晚期治疗,晨起肌张力障碍的处理方法： 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对开期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。3.姿势平衡障碍的治疗 姿势平衡障碍是PD患者摔跤的最常见原因，目前缺乏有效治疗措施，调整剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、或跨越物体可能有益，必要时使用助行器。,帕金森病中晚期治疗,晨起肌张力障碍的处理方法： 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对开期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。3.姿势平衡障碍的治疗 姿势平衡障碍是PD患者摔跤的最常见原因，目前缺乏有效治疗措施，调整剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、或跨越物体可能有益，必要时使用助行器。,帕金森病非运动症状,包括嗅觉功能减退、睡眠障碍、自主神经功能紊乱（几乎所有的多巴胺能药物均会扰乱直立位时机体对血压和心率的调节，在PD患者自主神经功能障碍、交感神经功能代偿不全的情况下，容易出现体位性低血压）、神经精神症状、感觉症状等一系列症候群。,帕金森病非运动症状,（1）辨证处理、合理用药。例如，神经精神症状可考虑减量或停药，症状缓解者则无须服用其他药物；若仍未得到缓解，可对症应用抗精神病药物，推荐选用氯氮平或喹硫平，前者的作用稍强于后者，但是氯氮平会有 的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。抑郁、焦虑，可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂，尤其是普拉克索。劳