睡眠、抑郁、焦虑疾病

疾病基础,1,2,大纲,睡眠障碍（失眠）神经系统抑郁焦虑,睡眠障碍,4,人类一生的睡眠模式,规则:1. 每日须存入，但是不能累积2. 能透支，但是利息（危害）马上开始3. 太多欠款对生命有危险,睡眠银行,6,Ayas NT et al. Arch Intern Med. 2003;163:205-209.,睡眠时间和冠心病发生的相关性,相对危险(RR),报告的睡眠时间（小时/夜）,0,0.5,1,1.5,2,5,6,7,8*,9,较长和较短睡眠时间都使冠心病发生危险增加。 7-8小时睡眠具有最低冠心病发生危险,*8小时作为相对危险的参照*N=71617 女性, 年龄45-65岁. 研究随访时间1986-1996,7,Ayas NT et al. Diabetes Care. 2003;26:380-384,0,0.5,1,1.5,2,6,7,8*,睡眠时间和症状性糖尿病发生的相关性,报告的睡眠时间（小时/夜）,相对危险(RR),较长和较短睡眠时间都使症状性糖尿病发生危险增加。 7-8小时睡眠具有最低症状性糖尿病发生危险,*8小时作为相对危险的参照*N=70，026 女性, 年龄45-65岁. 研究随访时间1986-1996。,5,9,8,睡眠状况对身心健康的冲击,严重的睡眠剥夺可能导致:高血压交感神经系统活化血糖控制受影响增加感染几率导致脑功能变化,李宇宙（台湾大学医学院）：城市学术演讲会。2006年3月。北京,9,Alzheimers 病Parkinsons 病精神疾病中风,关节炎,前列腺疾病,心脏病,反流性疾病消化性溃疡,呼吸疾病,高血压,睡眠呼吸暂停不宁腿综合征REM 行为异常,肾脏病,糖尿病,免疫性疾病,伴随失眠的疾病,夜尿症,1. Holbrook AM et al. Can Med Assoc J. 2000;162:216-220; 2. Lippmann S et al. South Med J. 2001;94:866-873; 3. Fry JM. In: Rowland LP, ed. Merritts Neurology. 10th ed. 2000:839-846.4. Katz DA, McHorney CA. Arch Intern Med. 1998;158:1099-1107.,10,2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口 (=15 岁),*based on the 2005 data of the US Census Bureau*过去12个月中出现睡眠问题的人口比例,06年中国6城市睡眠情况调查 普通成年人在一年内有过失眠者比例高达57%, 其中53%症状超过1年。但仅有13%的患者曾经跟医生谈及自己的睡眠问题。,中国失眠现状,上海62%,北京60%,广州68%,南京49%,天津44%,杭州62%,12,失眠是在世界范围内发生率较高的影响人类健康的疾患2005年中国北京等6城市普通人群调查表明，成年人在过去12个月中失眠患病率为57% 。广州最高，天津最低。最主要的失眠症状为睡眠维持困难（44%）其次为入睡困难（33%）约39%的患者日常功能受到影响；其中又以职业活动受到影响最多（66%）。焦虑、关节痛、体重增加、高血压、抑郁等常伴有 睡眠障碍失眠患者仅21%就诊，其中仅少数求助于精神、心理和神经科等专科医师73%的患者从未服用药物或采用其它环节方法改善睡眠,调查结果显示,13,失眠的定义,失眠通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验失眠的表现形式： 睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟睡眠维持障碍：夜间觉醒次数2次或凌晨早醒睡眠质量下降：睡眠浅、多梦总睡眠时间缩短：通常少于6小时日间残留效应（diurnal residual effects）：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等,14,失眠的原因,躯体及精神疾病因素环境因素生物药剂因素精神因素：最常见，称为原发性失眠。个性、遗传、不良睡眠习惯及白天活动的影响,15,失眠的分类,失眠根据病因分为两类：原发性失眠： 心理生理性失眠 特发性失眠主观性失眠继发性失眠：内科疾病、精神障碍 药物滥用 睡眠呼吸紊乱 睡眠运动障碍 昼夜节律失调,16,失眠的诊断一、失眠的主观标准（临床标准）主诉睡眠生理功能障碍白日的疲乏等症状系由睡眠障碍干扰所致仅有睡眠减少而无白日不适（短睡者）不视为失眠二、失眠的客观标准（PSG）睡眠潜伏期延长（大于30分钟）实际睡眠时间减少（不足6.5小时/夜）觉醒时间增多（超过30分钟）,一、睡眠分期：两个时相1、非快眼动睡眠（NREM）：慢波睡眠促进生长、消除疲劳、恢复体力、动作行为记忆1期（入睡期）2期（浅睡期）3期（中度睡眠期)4期（深度睡眠期）2、快眼动睡眠（REM） ：快波睡眠神经系统发育、其他记忆功能,睡眠生理,18,失眠的原因,原发性失眠继发性失眠(占85) 躯体因素：甲亢、疼痛精神因素：抑郁症、焦虑症、神经衰弱、躁狂症等焦虑患者以入睡困难为主抑郁患者以凌晨早醒为主药物/食物因素环境因素生活习惯,19,失眠的类型,入眠困难型：就是上床后欲睡不着，通常超过30分钟以上都无法入睡，即可称为失眠。此类型以年轻人居多夜间易醒型：这类失眠的人虽然没有饱受入睡困难的煎熬，但却睡睡醒醒、梦很多，也就是说一直处于浅睡状态。（2次/夜，5min/次，觉醒40min）晨间早醒型：病人常常是一大早就醒过来，凌晨两、三点就起床了，却没有办法继续安睡。老年人较易有晨间早醒型的问題。总的睡眠时间不足，小于6小时，睡眠效率低,20,精神障碍是失眠的主要原因,21,3.5年内的发生率 (%),失眠患者更容易发生抑郁与焦虑,Breslau N, et al. Biol Psychiatry 1996; 39(6):411-418.,22,大多抑郁症患者存在失眠症状,23,抑郁症&失眠,睡眠障碍是抑郁症发病早期常见的的临床症状之一，患者处于“过度觉醒”状态主要包括睡眠维持困难早醒睡眠过度及晨醒时有心境恶劣的倾向 3、4期慢波睡眠Perlis等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重程度高度相关；Kupfer等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者显示复发更迅速更频繁,24,我们的睡眠？,左图：反映正常睡眠阶段的EEG模式右图：睡眠阶段 (觉醒S1S2S3S4S3S2REMS2S3S4S3S2REM.),二、正常睡眠结构 NREM睡眠与REM睡眠交替出现，交替一次称为一个睡眠周期。此两种时相循环往复，每夜通常有 4-5个睡眠周期。 NREM睡眠：75%-80%（90 min）REM睡眠：20%-25%（10-30 min）,睡眠生理,觉醒和睡眠时相的交替,26,*Winokur A, Reynolds CF III. Primary Psychiatry. Nov/Dec 1994:22-27,正常成人,抑郁症失眠患者,抑郁症失眠患者的睡眠结构,3、4期慢波睡眠缩短甚至消失;REM睡眠潜伏期缩短。,27,慢波睡眠不足的影响,慢波睡眠不足导致的睡眠感缺失和白天疲劳感 ；患有疼痛综合症和慢波睡眠不足的患者会对疼痛有一种增强的白天主观体验；有慢波睡眠不足的抑郁症患者的疲劳、情感淡漠和认知障碍等症状更加严重,Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用Page728,失眠治疗的总体目标,改善睡眠质量和/或增加睡眠时间 消除失眠相关的心境障碍 避免药物干预带来的后续负面效应 恢复社会功能，提高患者的生活质量,29,常用安眠药,30,常用安眠药,31,苯二氮卓类的主要副作用,有耐受性成瘾性/依赖性遗忘效应：导致记忆功能减退残留效应：次日头晕、困倦、精神不振抑制呼吸功能撤药反应：表现为激动或抑郁，精神症状恶化，甚至惊厥反跳性失眠,32,BDZ类药物不能改善睡眠结构,睡眠结构分析浅睡期（2期睡眠）增加3，4期深睡减少,(6.722.32)%,(12.041.22)%,(58.299.67)%,(71.186.58)%,356.9022.09,425.8626.57,宿长军，刘 煜等，第四军医大学学报（J Fourth Mil Med Univ）2005；26（5）,33,IMS data数据显示,BZDs药物依赖性&安全性问题日益突出BZDs类治疗失眠处方量减少趋势明显非BZDs类药物&有镇静作用的抗抑郁剂使用增多,IMS Health, Full Year 2009/script/main/hp.asp,34,常用药物-地西泮（安定）,药理作用：抗焦虑镇静催眠遗忘作用抗惊厥骨骼肌松弛适应症及用量：焦虑：2.5-10mg，失眠：5-10mg注意事项：严重慢阻肺患者慎用。癫痫患者突然停药可导致发作。可使严重抑郁者的病情加重。不良反应：嗜睡，头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁呼吸抑制影响认知功能特点：起效快,35,常用药品-艾司唑仑（舒乐安定）,适应症及用法用量：镇静、抗焦虑1-2mg tid。失眠1-2mg，睡前服。抗癫痫、抗惊厥 2-4 mg tid。注意事项：严重慢阻肺患者慎用。癫痫患者突然停药可导致发作。可使严重抑郁者的病情加重。不良反应：大剂量使用可有共济失调长期使用可产生依赖影响认知功能特点：起效快、长期用药体内蓄积,36,竞品分析-唑吡坦（思诺思）,特点：有强镇静作用，但是抗焦虑作用较弱。起效迅速，但镇静作用持续时间短。血浆浓度达峰时间：3小时。清除半衰期：2.5小时。适应症/用量：失眠症。10mg/日注意事项：属于二类精神药品长期服用可能会产生依赖性阻塞性睡眠呼吸暂停有抑郁症状的患者慎用。最长疗程：包括减量期4周。 不良反应：健忘，嗜睡，头晕，呕吐，思维和行为异常，药物渴求，共济失调，意识混乱，欣快感，失眠。精神症状,37,主要催眠药产品改善睡眠的特性比较,美抒玉 vs 新型促睡眠药,美抒玉可提高深睡眠比例，真正改善睡眠美抒玉治疗焦虑抑郁，根本上治疗慢性失眠美抒玉起效慢，导眠作用弱，改善深睡眠要1-2周治疗后,美抒玉 vs BZDs,美抒玉对睡眠的帮助在于增加深睡眠 美抒玉可以改善慢性失眠的抑郁焦虑 美抒玉没有BZs常见的副反应：影响认知功能、肌松作用、成瘾性等 美抒玉不会形成药物依赖，可以治疗安眠药依赖,38,常用药物-帕罗西汀（赛乐特-GSK）,适应症：焦虑伴抑郁症，强迫症，惊恐障碍。用法用量：20mg qd，最大量：60mg。早餐时顿服。不良反应：早期焦虑、失眠、头晕。性功能减退。抗胆碱能不良反应停药可见撤药综合症胃肠道反应规格包装：20mg10片（￥121）特点：对CYP2D6等酶作用较强镇静作用较强,39,常用药物-米氮平（瑞美隆-）,药理作用：作用于中枢的突触前2受体拮抗剂 抗抑郁阻断和5-HT2受体， 改善睡眠和性功能障碍阻断5-HT3受体 增加食欲阻断H1受体 镇静适应症：抑郁症 用量：15-45 mg/日。不良反应：食欲、体重增加、水肿、过度镇静、中性粒细胞减少。规格包装：30mg10（￥142）特点：改善睡眠，不引起性功能障碍,40,常用药物-氟哌噻吨/美利曲辛（黛利新灵北）,药理作用：氟哌噻吨通过阻断中枢神经系统中的突触后多巴胺受体。美利曲辛是一种三环类抗抑郁药。适应症：轻中度焦虑抑郁用量：每天早晨及中午各1片，不良反应：锥体外系反应、撤药反应（依赖性）包装规格：0.5 mg/10 mg x 20 片 (76.5) 缺点：含有小剂量抗精神病药，长期治疗有锥体外系副作用，主要表现为表情呆板，动作迟缓，震颤。所以，精神科专家认为不能服用超过一个月，而且剂量不能超过半片每天。美国FDA未获批准,41,常用药物-奥氮平（再普乐-礼来）,药理作用：多受体结合适应症：精神分裂症 ，躁狂发作 ，预防双相情感障碍复发 用法用量：5-20 mg注意事项：癫痫病人慎用。不良反应：嗜睡和体重增加。血液和淋巴系统障碍代谢和营养障碍神经系统障碍体位性低血压规 格： 5mg*28片 参考价： 630.00,神经系统与焦虑抑郁,43,神经元之间的化学信息传递（化学物质形式）,神经递质,44,突触前,突触间隙,突触后,突触,神经元之间的相接触的部位突触,受体,神经递质,45,中枢神经递质分类及对应受体,46,5羟色胺能系统(5-HT, Serotonin)脑内5-HT神经元主要位于脑干,5-HT（神经递质）,47,去甲肾上腺素能（NE）系统,NE受体在中枢分布比较集中,主要在下丘脑等处,受体分和型,功能与警觉、睡眠、情绪等有关。1受体被激动，则出现精神运动性激活（兴奋激越）2 受体被激动，NE释放减少，使抑郁加重。 受体被激动，抗抑郁作用。NE受体在交感神经系统中也很重要（口干和心悸）阻滞a1-受体，可引起体位性低血压，降低外周交感神经张力的作用, 达到松驰阴茎血管床, 增强其勃起和射精功能,48,组胺能系统,脑内组胺受体主要包括H1、H2、H3组胺在许多中枢活动中起着重要的调节作用：如神经内分泌调节、饮水摄食调节、体温调节、学习记忆、觉醒-睡眠、运动及攻击行为等阻断H1受体可以产生镇静的作用,失眠患者常伴有焦虑抑郁,抑郁症depression,51,抑郁障碍的概念,是以显著而持久的情绪低落，伴有相应认知和行为改变为特点的一类最常见的情感性精神障碍(又称心境障碍) 严重者可有精神病性症状，如幻觉、妄想大多数有反复发作的倾向，经治疗缓解后或发作间期精神状态基本正常，但部分患者可有残留症状或转为慢性常见亚型有双相障碍抑郁发作、单相抑郁、和恶劣心境临床上又分躯体疾病伴抑郁、产后抑郁、季节性抑郁、儿童青少年抑郁、老年抑郁等,52,抑郁症病因及发病机制,遗传因素生物学因素（单胺神经递质假说）突触间隙 5-HT（5-羟色胺）缺失脑内NE（去甲肾上腺素）浓度降低社会心理因素,53,临床表现,核心症状：心境低落、兴趣缺乏、疲劳乏力为特征症状 精神症状：思维迟缓、运动性迟滞或激越、焦虑、自责自罪、自杀观念和行为、精神病性症状躯体症状：睡眠障碍：早醒、入睡困难、多梦、个别睡眠增多各种疼痛症状性功能障碍：性欲减退，性感缺乏、阳萎消化系症状：食欲减退、体重减轻、口干、便秘心血管方面：心悸、胸闷内分泌紊乱：闭经、月经紊乱,54,抑郁诊断及治疗,常用诊断量表抑郁自评问卷（BDI）抑郁自评量表（SDS）汉密尔顿抑郁量表（HAMD） 24分以上为严重抑郁17分以上为中度抑郁7分以下为正常,55,目前主要抗抑郁药,第一代,新型抗抑郁药,MAOI,SSRIs,TCAs,SNRIs,NaSSA,氟西汀帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明,文拉法辛度洛西汀,米氮平,噻奈普汀瑞波西汀安非他酮神经肽类等,其他,阿米替林多塞平氯米帕明,第二代,四环类,马普替林,SARIs,曲唑酮,SSRIs：选择性5-HT再摄取抑制剂SNRIs：5-HT和NE再摄取抑制剂NassAs：NE和特异性5-HT能抗抑郁药SARIs：5-HT2受体拮抗剂/5-HT再摄取抑制剂,Selective Serotonin Reuptake Inhibitors(SSRI),56,常用抗抑郁药物失眠的发生率,Practical management of the side effects of psychotropic drugs M. New York: Marcel Dekker Inc.1999.,失眠平均发生率,激活5-HT2 受体的SSRIs/SNRIs,引起失眠和睡眠结构的改变 增加觉醒次数，减少慢波睡眠 减少睡眠时间，降低睡眠效率,焦虑症,58,定义,焦虑症是以持续广泛性焦虑或反复惊恐发作并伴有自主神经症状和运动性不安为主要临床表现的神经症性障碍。患者的紧张不安和惊恐并非由实际威胁所引起，或者其程度与现实事件不相称。广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）惊恐障碍（panic disorder）,59,焦虑症的病因,遗传因素生物学因素突触间隙 5-HT（5-羟色胺）缺失脑内 NE（去甲肾上腺素）增加社会心理因素,60,广泛性焦虑障碍的临床特征,核心症状：精神上的过