卓乐定临床使用方法

Pfizer Internal Use,1,卓乐定用法、用量及不良反应处理,Pfizer Internal Use,2,内容,卓乐定用法用量卓乐定常见不良反应处理,Pfizer Internal Use,3,复习：脑内重要多巴胺通路,Pfizer Internal Use,4,脑内重要多巴胺通路,Pfizer Internal Use,5,EPS处理,多巴胺能神经元功能,胆碱能神经元功能,抗胆碱能药物,抗精分药物,抗胆碱能药物,Pfizer Internal Use,6,受体机制,Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.,Pfizer Internal Use,7,受体机制,Pfizer Internal Use,8,初始治疗,20mg，BID，餐时口服可逐渐增加到80mg,BID剂量调整间隔一般应不少于2天,因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态,Pfizer Internal Use,9,维持治疗,齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定。52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：2080mg，BID在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，20mg, BID即足够。,因人而异,Pfizer Internal Use,10,服药12小时后齐拉西酮血药浓度和D2受体结合率,抗精神病药物疗效,% D2结合情况,非典型抗精分药和D2受体结合率达 60%-80% 时发挥临床效应估测口服齐拉西酮和D2受体结合率达 60%时的剂量为120 mg/天,齐拉西酮血药浓度 (ng/mL),Pharmacokinetics,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,Pfizer Internal Use,11,齐拉西酮的剂量对急性精神分裂症和分裂情感障碍患者全因停药率的影响,Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 3945, 4个固定剂量随机临床试验的事后分析,Pfizer Internal Use,12,研究背景,开始服药至全因停药的时间是疗效(症状改善)、耐受性(不良反应)、依从性的综合，因此全因停药是一个相对综合的后果评估指标已发表的5个双盲精神分裂症临床试验未能提供剂量-疗效关系的持续证据本文分析了固定剂量随机临床试验中齐拉西酮治疗4周的全因停药率以全面探讨齐拉西酮的剂量、疗效和耐受性的关系,Pfizer Internal Use,13,研究结论,停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,14,842例患者入组，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)为男性，328例(67.6%)为白人,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,安慰剂,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,n = 273,齐拉西酮,49.5%,40.9%,26.9%,45.5%,38.4%,39%,齐拉西酮组全因停药率显著低于安慰剂组,全因停药率(%),Pfizer Internal Use,15,高剂量齐拉西酮组全因停药率更低,研究持续时间(天),P=0.0468,P=0.031,P0.0001,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,16,表示与安慰剂相比达到统计学显著性,全因停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,齐拉西酮,NNT: 使一位患者达到一定疗效所需治疗的患者数，NNT越小，疗效越强,NNT,12,25,9,5,10,Pfizer Internal Use,17,研究结论,停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,18,因疗效不佳停药的患者中, 较高剂量齐拉西酮组停药率更低,与安慰剂相比，p=0.0086,与安慰剂相比，p0.0001,与安慰剂相比，较高剂量齐拉西酮因疗效不佳停药率更低,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,19,表示与安慰剂相比达到统计学显著性,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,齐拉西酮,NNT,16,12,9,6,10,因疗效不佳停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小,Pfizer Internal Use,20,研究结论,停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,21,因不良反应停药的患者中，齐拉西酮120mg/d组停药率更高,与安慰剂相比，p=0.0401,因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,22,研究结论,停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,23,较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,-7.793,-8.513,-9.096,-12.009,-5.1,P=0.038,P=0.018,P=0.009,P35ng/ml, 女性50ng/ml）升高，即定义为发生率低的持续催乳素升高。这显示了卓乐定引起的催乳素升高是短暂性的。,Pfizer Internal Use,42,总结：这些数据证实了卓乐定引起的催乳素水平升高的发生率低。无论男性还是女性，卓乐定升高催乳素的作用显著衰减。大多数患者没有显著临床意义的催乳素水平升高。,Pfizer Internal Use,43,卓乐定与体重增加,发生率及特点美国糖尿病协会专家小组和其他若干专业组织认为齐拉西酮对于体重几乎没有影响或者没有显著影响。,Pfizer Internal Use,44,集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%（患者自发报告的不良事件发生率）；结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。,Pfizer Internal Use,45,一项对21个齐拉西酮与安慰剂或阳性药物对照的短期和长期研究的比较分析显示，非典型抗精神病药物对于体重的影响存在差异，齐拉西酮引起的体重增加最少，而奥氮平和利培酮则引起显著的体重增加。另外，齐拉西酮的剂量或患者性别对平均体重变化无影响。在数项短期和长期比较性临床试验中，奥氮平组和利培酮组患者的体重增加明显大于齐拉西酮组。其中若干项研究中，齐拉西酮治疗还与体重下降相关。,Pfizer Internal Use,46,卓乐定与QTc延长,QT间期是指从QRS波群开始至T波终末，代表心室除极与复极所需要的一段时间，也就是心脏从收缩至舒张的时间。,Pfizer Internal Use,47,如何看待延长QT间期问题,Q-T间期是从QRS波群的起点至T波终了，代表了心室除极和复极全过程所需要的时间。Q-T的长短和心率的快慢密切相关。QTc间期表示在标准60次/分心率时的QT间期。,Pfizer Internal Use,48,QTc正常值,Pfizer Internal Use,49,尖端扭转室速(TdP),室颤,Pfizer Internal Use,50,如何面对QTc延长的问题,目前常用的非典型抗精分药对QTc的影响QTc受很多因素的影响，包括生理性因素(如体位改变，睡眠等）和常见疾病是否延长QTc间期就一定意味着生命危险对心血管死亡或猝死，更高危的因素是什么卓乐定上市后在超过400,000患者中的应用经验与临床研究数据库中的结果一致，在患者中也未出现特殊反应。至今并无明确的torsade de pointes（TdP,尖端扭转痉挛/尖端扭转型室速/尖端扭转型室性心律失常）综合征的不良反应报道。,Pfizer Internal Use,51,在临床试验中，0.06%的齐拉西酮治疗患者（2/2988）和0.23%的安慰剂治疗患者（1/440）出现了QTc间期超过潜在临床相关阈值（500 msec）。但这2例中，无一例证明与卓乐定直接相关。齐拉西酮的短期、固定剂量、安慰剂对照研究（STFDPC）和长期临床试验的数据，未证实齐拉西酮和QTc间期改变之间存在显著的临床相关性。,Pfizer Internal Use,52,一般情况下，在齐拉西酮上市前临床试验中，基线QTc间期较长的患者在接受齐拉西酮治疗时， QTc间期出现了最大程度的降低，而基线QTc间期较短的患者在接受齐拉西酮治