从临床角度探讨神经胶质瘤的化学治疗

从临床角度探讨神经胶质瘤的化学治疗,胶质瘤化学治疗的临床沿革 胶质瘤治疗指南的解读和共识 胶质瘤化疗药物的特点和临床应用 胶质瘤化疗患者的护理要点,作为最常见的原发性脑肿瘤，占颅内肿瘤发病的45%恶性脑胶质瘤占胶质瘤的大多数（70%以上）常规治疗（手术、放疗和化疗）的疗效不理想 最早被公认恶性胶质瘤较为有效的化疗药物是1961年研发的卡莫司汀（-氯乙基亚硝脲）。在此基础上，经过神经肿瘤学家的不懈努力，化疗的有效性才被临床所公认。,胶质瘤化学治疗的临床沿革,循证医学证据证实了化疗的有效性：Fine等1993年发表于Cancer的对16项随机对照化疗临床试验的荟萃分析（-级证据）；Stewart等2002年在Lancet杂志上指出，化疗是一种全脑治疗。化疗可以使恶性胶质瘤患者的1年生存率提高6%，中位生存时间延长2个月（+级证据）.,胶质瘤化学治疗的临床沿革,1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8.2.Fine HA, et al. Cancer. 1993 Apr 15;71(8):2585-97,循证医学证据证实了化疗的有效性： 2005年由Stupp等组织的一项大规模国际多中心RCT研究EORTC26981：替莫唑胺（TMZ）联合放疗+续贯辅助化疗较单纯放疗可延长病人中位生存时间2.5个月，同时2年生存者的比例提高了16% (+级证据) 2009年Stupp等组织的EORCT26981研究跟踪随访5年结果：替莫唑胺（TMZ）联合放疗+续贯辅助化疗较单纯放疗可持续延长患者生存率，5年生存率为9.8% VS 1.9%（+级证据）,胶质瘤化学治疗的临床沿革,1.Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-96.2. Stupp R, et al. Lancet Oncology. 2009;10(5):459-66.,ESMO指南（欧洲肿瘤内科学会 2010） 推荐老年高级别胶质瘤患者接受单独TMZ治疗 GBM患者，术后TMZ同步放化疗以及辅助化疗 （5/28方案）是标准治疗方案 大规模随机对照临床试验结果证实，TMZ能够 提高GBM2年、5年生存率（A证据）。 GBM中存在MGMT启动子区甲基化的。患者对该种方案治疗可能会更加受益。Athanassiou H, et al. Journal of Clinical Oncology 2005;23(10):237277.,胶质瘤治疗指南的解读和共识,ESMO指南 前瞻性随机对照研究提示，PCV联合化疗方案未能改善高级别胶质瘤患者生存，相应的荟萃分析结果证实，亚硝脲类化疗药物的化疗提高不能明显提高患者生存率。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,ESMO指南 间变性星形细胞瘤（AA）、少枝胶质细胞瘤（AO）以及间变性星形-少枝细胞瘤（AOA），手术切除后给予60Gy放射治疗为标准方案，TMZ同步放化疗及辅助化疗的前瞻性研究结果尚未得出。 在含有少枝胶质细胞成分的间变性胶质瘤患者中，存在1p/19q染色体杂合性缺失的患者有较佳预后。 复发的高级别胶质瘤患者，如应用TMZ化疗，那么WHO级患者可能较级患者有更好的药物反应。 先前已接受化疗并出现病情进展患者，目前无规范的治疗方案,胶质瘤治疗指南的解读和共识,ESMO指南 在分子靶向治疗研究中，表皮生长因子（EGFR）以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂并未给非选择病例带来益处。 现有资料尚不能对评估抗肿瘤血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）对于复发GBM患者生存期的影响，欧洲药品管理局（EMEA）尚未批准贝伐珠单抗用于治疗复发性GBM 。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88.2.Whittle IR, et al. British Journal of Neurosurgery. 2003;17: 352-354.,美国NCCN指南 （2011）一线化疗方案： 未用过TMZ者，用5/28TMZ标准方案治疗二线化疗方案：亚硝脲类药物单药化疗：卡莫司汀（BCNU）210mg/m2，静脉滴注，每6周1个疗程；或每天80mg/m23天，每6周1个疗程。洛莫司汀（CCNU）110mg/m2静脉滴注，每6周1个疗程PCV联合治疗方案（CCNU+丙卡巴肼+长春新碱）。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,美国NCCN指南 复发颅内室管膜瘤（除外室管膜下瘤和黏液乳头状室管膜瘤） 包括依托泊苷、TMZ、亚硝脲和铂类化疗药单用或联合应用,胶质瘤治疗指南的解读和共识,美国NCCN指南 GBM辅助化疗 先行放疗同步化疗：TMZ， 放疗期间每日75mg/m2 然后行辅助化疗，以5/28标准方案进行， TMZ150200mg/m2,胶质瘤治疗指南的解读和共识,5年随访结果替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,美国NCCN指南GBM复发/补救化疗贝伐珠单抗 贝伐珠单抗+化疗药物（伊立替康，BCNU，TMZ）TMZPCV联合治疗方案环磷酰胺铂类化疗药（二线或三线疗法） AA/OA（也包括混合性AA）,胶质瘤治疗指南的解读和共识,美国NCCN指南贝伐珠单抗 贝伐单抗（阿瓦斯汀，Avastin）以VEGF为靶标的分子靶向药物，是人源化抗VEGF 单克隆抗体 胶母细胞瘤细胞具有EGFR和VEGF的过表达利用贝伐单抗+伊立替康治疗至少在常规化疗一程后复发的恶性胶质瘤的研究表明6个月 无疾病进展生存达到46%，6个月平均生存率84%，平均生存时间12.6月。 贝伐单抗联合伊立替康治疗复发恶性胶质瘤目前正在研究中,胶质瘤治疗指南的解读和共识,经典的PCV化疗方案第1天：CCNU110mg/m2，口服第8天和第29天：长春新碱1.4mg/m2静滴从第8天到第21天：甲基苄肼60mg/m2每日口服每6周一个疗程，根据血象考虑是否延长时间。,中国胶质瘤诊疗共识 在美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、英国NICE指南、加拿大GBM共识的基础上成文的。 将TMZ列为初治及复发恶性胶质瘤治疗最重要的一线药物 兼顾中国经济发展严重不平衡的特点，将亚硝脲类药物列于一线药物用于治疗初治GBM。 强调恶性胶质瘤基因标志物MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）的作用，提出以MGMT为基础进行的化疗方案。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,Hegi ME, et al. N Engl J Med, 352: 997-1003, 2005,中国胶质瘤诊疗共识为什么强调MGMT的作用？BCNU和TMZ等烷化剂类抗肿瘤药物，通过DNA甲基鸟嘌呤O6位发生致命交联使细胞凋亡MGMT作为DNA修复酶，将烷基从DNA甲基鸟嘌呤O6位转移到半胱氨酸残基，从而修复DNA的损害。MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤的程度。没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效。反之，就意味着耐药。MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞、红细胞和血管内皮细胞有广泛表达，所以提倡检测MGMT启动子甲基化聚合酶链反应（MSPCR）与免疫组织化学方法相结合，结果更可信，对临床选择化疗方案、药效观察和预后判断更有帮助Hegi ME et al. 2005, Gorlia T et al. 2008）。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,中国胶质瘤诊疗共识新诊断GBM：强烈 TMZ同步放疗联合辅助化疗方案。放疗的整个疗程应同步化疗，口服TMZ75mg/m2，疗程42天。放疗结束后，辅助TMZ治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为1个疗程。若患者耐受良好，则在以后疗程中增量至200mg/m2，推荐辅TMZ化疗6个疗程。无条件用TMZ的GBM患者建议ACNU或其他烷化剂药物（BCNU，CCNU）90mg/m2、D1，建议应用46个周期。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,中国胶质瘤诊疗共识新诊断的间变性胶质瘤（AA,OA及混合AA等）： 放疗联合TMZ（同GBM）或应用亚硝脲类化疗药物，如PCV（洛莫司汀丙卡巴肼长春新碱），或ACNU,胶质瘤治疗指南的解读和共识,Yung WKA, et al, British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,已接受放射治疗但病情仍有进展的间变型少突胶质细胞瘤患者选择应用替莫唑胺或者PCV化疗方案；对少突细胞肿瘤患者进行治疗之前应明确1p/19q位点的缺失情况。对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤，若有染色体1p 19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，生存期也显著延长 卡氯芥为首选化疗方案。 骨髓储备功能差或对化疗耐受性差的患者选择高精度放射治疗（如立体定向放射外科治疗）或贝伐单抗单药治疗。,中国胶质瘤诊疗共识(复发恶性胶质瘤治疗的基本原则),不 推 荐,19,胶质瘤治疗指南的解读和共识,Cairncross JG, et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1473-9.,中国胶质瘤诊疗共识(复发患者) 局部复发患者再手术；不适合再手术的患者，放射治疗和（或）化疗； 患者以前接受过放疗而不适合再放疗，化疗； 化疗失败者，改变化疗方案和（或）包括分子靶向治疗; 弥漫或多灶复发，化疗和（或）包括分子靶向治疗。 初始Stupp方案治疗均失败者临床试验性治疗：剂量-强度替莫唑胺疗法、靶向分子抑制剂疗法、 抗血管生成疗法、基因疗法、免疫疗法和脑内注射靶向免疫毒素等；对于不适合进行临床试验或无条件、途径接受临床试验治疗的患者贝伐单抗单药或联合另外第二种药物（如依立替康）进行治疗 。,胶质瘤治疗指南的解读和共识,Hou et al. 2006, Butowski et al. 2008,中国胶质瘤诊疗共识(关于低级别胶质瘤的化学治疗)肿瘤全切者：无高危因素的可以观察；有高危因素的建议放疗或化疗肿瘤残留者：放疗或化疗 有条件的单位对低级别胶质瘤的患者进行1p19q缺失的检测，若联合缺失者可以先化疗TMZ作为低级别胶质瘤辅助治疗的首选化疗药物。,21,胶质瘤治疗指南的解读和共识,术后进行化疗，尤其是对不能接受放疗的婴幼儿患者；长春新碱+卡铂对术后进展者有良好疗效（IV级证据 ）；6-硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱（TPCV方案）对术后残留（未行放疗）的控制发挥作用（II级证据 ）；低剂量顺铂+依托泊苷可作为有效治疗方案（IV级证据 ）；TMZ有效，尤其是对于已放化疗过的患者（III级证据 ）。,中国胶质瘤诊疗共识(儿童低级别胶质瘤的化疗 ),22,胶质瘤治疗指南的解读和共识,PCV（长春新碱、CCNU和泼尼松龙）为儿童高级别胶质瘤的化疗方案（II级证据 ）尚没有证据支持TMZ单药可提高儿童高级别胶质瘤和脑干胶质瘤的总体疗效TMZ+沙利度胺方案对脑干胶质瘤安全且有效（IV级证据 ）。,中国胶质瘤诊疗共识（儿童高级别胶质瘤和脑干胶质瘤的化疗）,23,胶质瘤治疗指南的解读和共识,一般风险组儿童髓母细胞瘤定义：1年龄3岁 2术后肿瘤残留1.5 cm3，肿瘤局限在后颅凹而无远处转移 ； 3. 蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移 （M0）及蛛网膜下腔转移者。,不 推 荐,24,胶质瘤治疗指南的解读和共识,全身系统性大剂量化疗可有效提高生存率，特别是与放疗结合治疗时，能明显降低肿瘤复发率，改善患者预后。但不能替代放疗；常用化疗药物：洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼、顺铂、卡铂和VP16；化疗方案：放疗后46周给予6个疗程标准化疗；放疗前后进行夹心法化疗。,中国胶质瘤诊疗共识（儿童髓母）,可用方案泼尼松+CCNU+长春新碱，卡铂/VP16等化疗方案，疗效尚不理想没有证据支持夹心法化疗能提高总体疗效,高风险组儿童髓母细胞瘤定义：年龄3岁术后肿瘤残留1.5 cm3肿瘤远处播散和转移（M1-4）,25,胶质瘤治疗指南的解读和共识,中国胶质瘤诊疗共识（儿童髓母）,中国胶质瘤诊疗共识（成人和婴幼儿髓母细胞瘤）,夹心法化疗能够提高总体治疗效果3岁婴幼儿髓母细胞瘤术后单独给予化疗，大剂量冲击化疗延缓或避免婴幼儿术后放疗手术全切且无转移的婴幼儿患者，单纯大剂量化疗可替代放疗并获得满意疗效。,治疗原则为手术切除+放射治疗对于无中枢神经播散的室管膜瘤，术后只针对瘤床行局部放疗；对于经MRI或CSF证实有脊髓转移的患者，应行全脑全脊髓放疗； 全脑全脊髓放疗+PCV联合化疗（洛莫司汀+长春新碱+泼尼松龙）较单独全脑全脊髓放疗并未获得生存获益（II级证据）对于初发的恶性间变性室管膜瘤， 化疗，复发时考虑化疗； 化疗在成人初发室管膜瘤辅助治疗中的作用缺乏临床RCT研究结论。,不 推 荐,26,中国胶质瘤诊疗共识（室管膜肿瘤）,胶质瘤治疗指南的解读和共识,中国胶质瘤诊疗共识 TMZ联合放疗后出现早期进展的处理如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应继续使用TMZ辅助化疗如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术,27,胶质瘤治疗指南的解读和共识,中国胶质瘤诊疗共识(关于同步放化疗后的假性进展),28,胶质瘤治疗指南的解读和共识,假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关 TMZ同步放化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前单纯放疗后有9%的患者发生假性进展 替莫唑胺同步放化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展假性进展和复发鉴别困难，需特别关注MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大替新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助,1.de Wit MC, et al. Neurology 2004;63: 53537.2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008.3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.,中国胶质瘤诊疗共识(随访),神经外科学、放疗和化疗、神经病学、影像学、精神心理学、护理学与康复治疗学科等参与；MRS、灌注MRI、PET/CT可辅助区别放射性坏死与肿瘤进展；监测并处理由肿瘤引起或治疗相关的病征：类固醇激素使用、减量与停用、副作用，抗癫痫药物的选择、减量与停药时机、放疗和化疗采用国际通用的评定手段、量表与技术评估病人意识、精神心理和认知状态、神经功能障碍及生存质量。常规随访间隔：高级别星形细胞瘤为1-3个月；低级别为3-6个月。根据肿瘤的组织病理、切除程度和肿瘤残余情况、是否出现新症状、是否参加了临床试验、依从性和健康状态来个体化确定随访间隔。,29,胶质瘤治疗指南的解读和共识,亚硝脲类代表药物为洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀（Nimustine, ACNU）亚硝脲类具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）,30,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,ACNU Nimustine，盐酸尼莫司汀，1980年问世，商品名 宁得朗 Nidran 以核酸为主要攻击对象，通过烷化反应，破坏DNA结构功能，使细胞分裂停止或死亡主要作用于肿瘤细胞的G1和S期，对增殖和非增殖细胞群均有效水溶性药物，可动脉/静脉注射。分子量小，高脂溶性，易通过血脑屏障，浓度约为血浆的30。对MGMT阴性胶质瘤的作用强于其他亚硝脲类。. 主要适应征：原发性脑肿瘤、脑转移瘤、消化系统癌症（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。Preuss I，et al. Int J Cancer，1996，65：506512,31,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,ACNU常用化疗方案,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,BCNU Wafer Gliadel Wafer为一种白色至 灰白色的一角硬币大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20（Prolifeprosan 20）和7.7mg卡莫司汀（carmustine，BCNU）。 新型药物传递系统、物理包裹、 脂质体传递系统包装规格: 8片/盒 销售单价(美元 US$): 21,959 美元 销售单价(人民币 RMB): 149,318 元 一般建议剂量：每次高级别胶质瘤术后的瘤腔内植入8片。如空间不够，则尽可能以最大能植入的片数植入。不建议超过8片。超过70%于21天内分解释放BCNU，1年后影像学仍见残迹。 2000年6月，14个国家38个癌治疗中心，双盲、安慰剂RCT 期临床研究 中，共240例。第一次手术切除高级别胶质瘤成年男性和女性患者于放疗后2周随机接受植入GLIADEL薄片或安慰剂薄片。主要评价终点是生存期。对239 例病人随访了48个月。在最后一次追访时还存活的11例病人中,9例接受过GLIADEL 和2例接受过安慰剂。GLIADEL治疗组病人中数存活时间延长2.5 个月(P0.05）。 2003年2月FDA，2004年10月欧洲批准用于新诊断高级别胶质瘤的初次治疗。,33,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,丙卡巴肼（甲基苄肼，PCB ）口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂可做单药化疗，但多为联合化疗PCV 的组成部分主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹,34,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,天然类抗肿瘤药物长春碱类主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（Vincristine, VCR）和长春碱（Vinblastine, VLB），为细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一具有一定的外周神经毒性,35,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,替莫唑胺 新型烷化剂生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度接近100%有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶耐受性良好，不良反应可预测,36,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,1999年FDA批准用于复发AA，2005年3月批准用于新诊断GBM。程序性给药后有广谱抗肿瘤活性。III期试验显示对LGG、转移瘤、髓母细胞瘤等均有效。MGMT是最重要的预测因素。,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,TMZ化疗剂量调整,轻中度骨髓抑制 在7-10 天内恢复；最低点于每 28天周期的第21-28天出现同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%,TMZ血液学不良反应,无论我们能记住多少化疗方案，请遵循以下原则在保留脑功能的前提下，尽量通过化疗减轻肿瘤负荷 （肿瘤体积较小时，分裂细胞的比例最大，化疗效果发挥较好）联合化疗（胶质瘤的不均质性，使得一个实体病灶中含有对不同药物敏感性不同的亚克隆 ）术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗 合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力 根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择 注意化疗药物与抗癫痫药物之间的相互影响（抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P-450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度 ） 剂量-密度原则（最大耐受量化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果 ）,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,不管我们多么熟悉化疗方案，请别忘记化疗的禁忌症诊断不明确，用化疗做诊断性治疗。明显衰竭或恶液质。骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/L、血小板低于80109/L者。心血管、肝肾功能损害者，严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。胃肠道梗阻者。,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,胶质瘤化疗药物的特点和临床应用,我们 必须 关注,胶质瘤化疗患者的护理要点,化疗药物皮肤刺激毒性分类,发疱剂：导致局部组织坏死或腐烂的药物HN2 DNR ADM EPI MMC VLB VCR VDS NVB 刺激剂： 渗漏部位发生炎症或疼痛药物CTX IFO 5-FU BLM VM-26 VP-16 taxol taxotere非毒剂：不易引起组织炎症或坏死的药物AraC L-ASP MTX,举例,长春新碱 (VCR)长春瑞滨（NVB）,抗肿瘤的植物类药物影响微管蛋白的药物细胞周期特异性药物发疱剂,胶质瘤化疗患者的护理要点药物外渗的毒性反应,NVB外渗,ADM外渗,泰素帝外渗,VCR外渗,WHO抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准0度: 无红斑度: 有红斑度: 干性脱皮、水疱、瘙痒度: 湿性脱皮、溃疡度: 剥脱性皮炎、坏死,胶质瘤化疗患者的护理要点化疗药物外渗处理应急流程和对策,出现化疗外渗应急流程停止注射, 保留针头、接空针 抽吸残留药物 局部封闭（DXM+利多卡因+NS）冰敷24小时；硫酸镁湿热敷 做好教育与解释工作 填写化疗外渗处理报告表 （双联留存，病史和护理部） 家属签字确认，护士长签字,化疗外渗护理对策合理选择和充分暴露静脉避免下肢、乳腺癌术后患肢给药选择7号以下针头，尽量选择软针抽吸过化疗药的针头不能用作静脉注射必须用NS引导，注入药物应慢密切观察，重视病人主诉,引起重度呕吐的药物: DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等