EASL慢性乙型肝炎管理指南

解读2012年版EASL慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南,新版指南与2009年版的细微差异,2009版指南的文题,2012版指南的文题,更新要点,流行病学治疗目标和终点应答的定义治疗指征治疗策略如何监测治疗和停药时间点严重肝病和特殊乙肝患者的治疗尚未解决并需进一步研究的问题,证据分级 (采用GRADE系统),1. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, et al. Chest 2008;133:123S131S.2. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R et al. Br Med J 2008;336:10491051.3. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008; 336:11701173.4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008;336:995998.5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. Br Med J 2008;336:924926.,6. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al. Br Med J 2008;337:744.7. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Br Med J 2008;336:11061110.,慢性HBV感染流行特点,慢性HBV感染是一种终身疾病，是流行地区的重要健康问题“自然转归”的个体差异很大，不同疾病状态患者的差异很大进展期慢性HBV感染预后不良，必须积极干预家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、HBV基因型等，不仅影响疾病转归，还影响抗病毒治疗效果,European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242;Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,未治疗的慢性乙型肝炎随访数据,1. Fattovich G. Semin Liver Dis 2003;23:4758.2. McMahon BJ. Semin Liver Dis 2004;24:1721.3. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Semin Liver Dis 2006;26:130141.,4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Gastroenterology 2004;127:S35S50.5. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. J Hepatol 2008;48:335352.6. Fattovich G, Olivari N, Pasino M, et al. Gut 2008;57:8490,全球肝癌上升，主要由HBV/HCV引起，占所有癌症的5%，约占第5位,慢性HBV感染自然史,1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010.,EASL指南关于慢性HBV感染自然史的描述一直采用“五分法”,免疫耐受期免疫激活期非活动性HBV携带状态HBeAg阴性慢乙肝HBsAg阴性期,慢性HBV感染自然史,1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010.,关于“HBsAg阴性期”,HBsAg消失后仍可有HBV低水平复制血清HBV DNA一般不可测，抗-HBc阳性、抗-HBs阴性HBsAg自然消失在发生肝硬化之前，可改善预后、降低肝硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生HBsAg自然消失在发生肝硬化之后，或抗病毒治疗产生的HBsAg消失，患者仍可能发生肝癌，需要监测HCC此期内发生免疫抑制，可导致HBV激活,治疗目标,治疗目标通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量和提高生存率实现目标持续抑制HBV复制可以达到上述目标但是，慢性HBV感染不可能完全清除，因为cccDNA 持续存在于感染的肝细胞核而且，HBV基因整合至宿主基因组，可能有利于HCC发生,2012版指南较2009版指南更加肯定持续病毒抑制的重要性,治疗终点,新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种：理想的治疗终点： HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换 (A1)满意的治疗终点： 基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答，且HBeAg持续阴性 (A1)次满意的治疗终点： 未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒学抑制 (A1),现有的抗HBV药物很难达到理想终点。2012版指南明确要求：理想的和满意的治疗终点都应是停药后获得持久的应答，其前提是长期维持病毒学应答,应答的定义,生化学应答ALT水平恢复正常，在治疗中、治疗结束时及结束后监测持续正常 (B1)血清学应答HBeAg或HBsAg消失，以及出现抗-HBe或抗-HBs组织学应答坏死性炎症评分下降（HAI或Ishaks评分系统下降2分），与治疗前比无纤维化进展。完全应答停药后持久病毒学应答及HBsAg消失病毒学应答,病毒学应答 IFN/Peg-IFN治疗,IFN/Peg-IFN治疗时原发无应答：未界定病毒学应答：HBV DNA 2000 IU/ml（在治疗6M、治疗结束时和停药后6、12M评价）停药后持久病毒学应答：停药后HBV DNA 2000 IU/ml；(2) ALT水平高于正常值上限 (ULN)；(3) 肝活检或无创肝纤维化检测显示为中度或重度活动性坏死性炎症和/或至少有中度纤维化。符合(1)和(3)时，即使ALT正常，也可开始治疗,是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬化或肝癌史以及肝外表现,区别对待肝活检和治疗指征,区别对待肝活检和治疗指征,此类患者肝组织活检不会改变治疗决策，但是可以提供有用的信息非创伤性检查可以评估肝纤维化程度或肯定/排除肝硬化,2012 APASL 治疗推荐 4何时开始治疗,慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104 IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时应考虑抗病毒治疗,若为进展期肝纤维化/肝硬化，则无论ALT水平如何，均应考虑治疗 (IA),ALT 进行性升高或 ALT5x ULN的患者有可能出现病情加剧，并随之出现两种情况之一：, 重型肝炎或肝脏失代偿：,尽可能早治疗 (IA), 自发性 HBeAg 血清转换/消除：,观察3-6个月 (IIA),Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4,关于肝硬化的治疗,代偿期肝硬化：只要HBV DNA可测，即使ALT正常也应当考虑抗病毒治疗失代偿期肝硬化：HBV DNA可测，立即抗病毒治疗（urgent antiviral treatment），病毒复制得到抑制后，病情会得到明显改善。但部分病人恐难以挽救生命，因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备,关于疗效预测因素,干扰素治疗（治疗前）：HBV DNA2108IU/mL高水平ALT（2-5倍ULN）肝组织炎症反应明显（至少A2）HBV基因型（A、B型优于D和C型）,关于疗效预测因素,NAs治疗：治疗前：（1）同干扰素；（2）疗效与病毒基因型无关治疗中：病毒学应答时间：24周：LAM和LdT；48周：ADVHBeAg阳性病人，HBsAg含量下降预测HBeAg或HBsAg消失,治疗策略,两种策略：PEG-IFN 或NA 有限疗程NA（s）长期治疗初始治疗选择治疗失败患者的处理失代偿性肝硬化患者的处理特殊人群患者的治疗建议,目前的治疗药物,干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较,初始治疗选择,干扰素如果可能，应该选择聚乙二醇干扰素（使用更方便）需与患者充分沟通，在充分比较干扰素与核苷类药物的各自的优势和却先后，让病人参与决定选择哪种药物初始干扰素联合拉米夫定治疗，显示治疗中有更强的病毒学应答，但是并不增加停药后病毒学和血清学应答率,PegIFN-IFN-2b(100g/w)+LAM(100mg/d) PegIFN-IFN-2b(100g/w)治疗52周，停药随访26周治疗中：联合治疗组HBV DNA下降更明显（5log10 vs 2log10）联合治疗组HBeAg消失率更高（44% vs 29%）治疗结束后：停药26周随访的维持应答率两组相似HBsAg消失两组相似（7% vs 5%）,Jassen HL,et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine forHBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9,PegIFN+LAM vs PegIFN,PegIFN+ADV vs PegIFN,PegIFN-2a（180g/w）+ADV(10mg/d)(n=30) PegIFN-2a（180g/w)(n=30)治疗48周，停药观察24周治疗中：48周，联合治疗组HBV DNA不可测率较高（67% vs 37%）48周，联合治疗组的ALT复常率较高（57% vs 30%）治疗结束后：停药后24周两组的维持应答率没有差异（20% vs 16%）,Paola Picclo,et al. Antiviral Therapy,2009,14:1165-1174,注：2012EASL指南未引用,初始治疗选择,初始治疗核苷类药物选择ETV/TDF强效并对耐药具有高基因屏障，因此可以有信心地作为一线单药使用(A1) ;尚无证据显示NA初治患者初始联合治疗优于ETV/TDF单药治疗 (A1)若无法获得或不适合应用强效低耐药药物，可应用其他三种NAs，即拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定ETV或TDF单药治疗3年，绝大多数患者可以维持病毒学缓解 (A1),* 应考虑疗程、成本、发挥治疗作用的速度以及副反应,初治患者可选择：干扰素：IFN (IB)、Peg IFN (IA)核苷类药物：ETV(IA)、TDF(IA)、ADV(IB)、LdT(IB) 或 LAM(IB)胸腺肽- (IB) 也可以使用ETV和TDF为首选（prefer）的核苷类药物,2012 APASL推荐建议5：药物选择或治疗策略,亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）,治疗失败患者的处理 原发无应答,原发无应答很少出现于ETV、TDF、LdT或LAM治疗的患者如果依从性良好的患者出现原发无应答，可能与耐药相关，需要行HBV基因耐药分析原发性无应答常见于阿德福韦酯 (ADV) 治疗，发生率约10%-20%1,2NAs初治患者中，若对ADV原发性无应答，尽早换用ETV或TDF (B1),治疗失败患者的处理 部分病毒学应答,部分病毒学应答可出现于所有NAs治疗,*应衡量患者的HBV-DNA水平和动力学特点。HBV-DNA持续下降者可继续治疗，因长期治疗病毒学应答率增加、耐药风险很低。,2012 APASL（推荐意见9）初始应用LAM、LdT或ADV的患者，若出现原发治疗失败（3个月）或应答不佳（6个月）：停药并换用更强效核苷类药物联合另一种无交叉耐药的核苷类药物（A）,Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.；,按照基线时不同HBeAg状态，使用Kaplan-Meier 曲线评估243例NA初治患者获得病毒学应答率的情况。Log-Rank检验计算P值。*病毒学应答: HBV DNA 80 IU/ml,无应答患者数,HBeAg-阳性 HBeAg-阴性随访患者总数,治疗周数,p 20000IU/ml或HBsAg无变化且HBeAg转换可能性小，建议停止PEG-IFN治疗 (C2)HBeAg阴性患者患者如12M内HBVDNA持续不可测，应做HBsAg定量检测。其余同HBeAg阳性患者患者如治疗3M如HBsAg无下降并且HBV DNA下降低于2 log10 IU/ml，建议考虑停止PEG-IFN治疗 (B2),治疗中监测和停药时间点(2),NAs有限疗程治疗监测HBeAg阳性患者的有限疗程治疗目标：停药后持久抗-HBe血清学转换；HBV DNA 2000 IU/ml；ALT正常，甚至HBsAg清除(A1)。HBeAg和抗-HBe 应每6M检测1次。治疗中的HBV DNA用PCR法每36M测定1次NAs有限疗程治疗停药时间点有研究表明抗-HBe血清学转换后12M，可停止NAs治疗(B1) ； 但是还有一部分患者由于不能获得持久的血清学/病毒学应答而需要再治疗。因此NA需要持续治疗至HBsAg消失伴/不伴抗HBs出现，尤其是在严重肝纤维化或肝硬化的患者。,治疗中监测和停药时间点(3),NAs长疗程治疗监测疗效监测：NAs治疗第3M时应监测HBV DNA，以评价病毒学应答；然后每36m监测1次；在ETV和TDF治疗中，如患者依从性好且确证有效，可减少随访频率(C1),NAs长疗程治疗监测安全性监测对肌酐清除率50 ml/min的患者，建议调整NAs的剂量，并密切监测肾功能 (A1)ADV/TDF治疗时需要监测血清肌酐及血磷NA治疗肾损害高风险个体时需要监测血清肌酐肌酐60 ml/min或血清磷酸盐水平20分的患者(IIIA),有效抗病毒治疗不能有效防止HCC,Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.,接受抗病毒治疗的肝硬化患者HCC发生率高于CHB者,Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.,即使有效抗病毒治疗仍需要长期监测 HCC,Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.,结论：HBeAg阴性的患者长期NA治疗（LAM起始治疗）并不能避免HCC发生。肝硬化患者的HCC风险更高，因而即使抗病毒治疗有效，还需要长期监测HCC。老年人和男性患者是HCC发生的独立预测因素，有效抗病毒治疗降低病毒载量，但并未明显降低其HCC风险,预防肝移植后乙肝复发,对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药基因屏障的NA药物治疗，使其移植前尽可能使HBV DNA达到最低水平(A1)LAM和/或ADV 联合乙肝免疫球蛋白 (HBIg) 能使移植物感染风险降低至10%。短程低剂量的HBIg和其它预防性治疗（包括TDF 联合恩曲他滨或单用ETV）均在研究中。最近数据显示,单用ETV预防HBV复发安全有效对于肝移植患者，因同时使用钙调磷酸酶抑制剂，需考虑其肾毒性并谨慎监测肾功能(C1),特殊人群患者的治疗(1),HIV共感染患者：建议使用TDF、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制(A1)HDV共感染患者：IFN/PEG-IFN是唯一对 HDV有效的药物(A1)，在一部分HBV DNA长期在2000 IU/ml以上波动着，可考虑使用NAsHCV共感染：并非所有患者在治疗HCV的同时都需要使用NA控制HBV的复制。HBV/HCV共感染的患者通常HBV DNA水平较低或检测不到，通常需要针对HCV治疗(B1)，但必需监测HBV DNA,如HBV 再激活，则必需采用NA治疗(B1)急性肝炎：暴发型或重型肝炎患者考虑肝移植 (A1)，这些患者接受NA治疗可获益；过去主要报道使用LAM有效，亦可应用ETV 或TDF (C1)。但疗程不确定，建议在HBsAg血清转换后继续至少3个月，或HBsAg未消失但HBeAg血清转换后继续至少12个月 (B1),特殊人群患者的治疗(2),儿童：大多处于无症状期，治疗前应严格评估，宜保守孕妇：对于育龄妇女应在抗病毒治疗前沟通家庭计划问题怀孕中IFN为禁忌FDA将恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯列为C级，LdT和TDV为B级，但应告知风险有进展性肝纤维化和肝硬化者，应在孕前实施有限抗病毒治疗病毒载量大于106-7IU/mL者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直传播的风险大于10%，应告知使用NA可提高疫苗阻断效果。在孕后期使用LAM和LdT可增加阻断效果（中国研究者的报告结果），因此建议使用妊娠B级药物,特殊人群患者的治疗(3),接受免疫抑制治疗患者：在免疫抑制治疗或化疗前，所有患者均应筛查HBsAg和抗HBc(A1)HBV血清标志阴性者，建议注射大剂量疫苗（A1）如HBsAg阳性，无论HBV DNA水平如何，应预防性使用NA，并在停止治疗后继续使用12个月（A1）LAM对于低病毒载量者，有接受限和短程抗病毒预防用药有效，但是对于高病毒载量或多次反复免疫抑制治疗者，应选择强效高基因屏障的ETV或TDV预防（C1）HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，应严密监测ALT和HBV DNA（C1）HBsAg阴性者接受抗-HBc阳性供肝后应使用LAM预