肝炎病毒

第21章 肝炎病毒（Hepatitis Virus）,肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原体，这些病毒分别属于不同病毒科，性状显著不同，但均以肝细胞为复制场所，引起病毒性肝炎。,肝炎病毒,中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 全球乙肝病毒携带者高达3.5亿，我国有1.3亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。,第一节 甲型肝炎病毒（HAV）,At least 1.5 million new cases are reported each year. While developed countries is decreasing, is almost universal in developing countries.,INTRODUCTION,HAV is a faecal-oral pathogen and transmission is particularly associated with food and water contaminated by faece .Shellfish is particularly notorious as a vehicle for the spread of HAV. there were over 500,000 cases in Shang-hai (1988)following a clam festival.,clam,一、生物学性状形态结构（与肠道病毒相似）球形， 2732nm，+ssRNA，20面体，无包膜电镜下两种颗粒同时存在实心：有感染性，有抗原性空心：无感染性，有抗原性,HAV属于小RNA病毒科肝病毒属,HAV, EM,抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖特点：增殖缓慢不裂解 无CPE无血凝 抵抗力:较强，耐酸碱、脂溶剂，对uv 敏感，100 min,4周，冻融，放免法测抗原,二、致病性与免疫性,传染源：病人及隐性感染者途径：粪口传播，污染水源、食物（海产品）,HAV的致病过程及机制,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠黏膜与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官,通过胆汁随粪便排出体外,HAV轻微损伤肝细胞主要为免疫病理损伤,NK,CTL的杀伤作用；ADCC、激活补体杀伤作用；IFN的促进作用,临床表现潜伏期：1550天（30天）临床类型：,常见症状,流感样症状发热、厌食、乏力、恶心尿黄、右上腹痛肝肿大、压痛、黄疸（眼部及皮肤呈黄色）、,Jaundice,免疫力：病后获得牢固,三、微生物学检查与防治,检查：以血清学诊断为主测抗原发病1周后只有半数阳性免疫电镜检测粪便中病毒颗粒测抗体HAV- IgM新近感染HAV- IgG既往感染及流行病学调查,防治原则一般预防疫苗：我国研制HAV减毒活疫苗（H2株）抗原性优于国外F减毒株；灭活疫苗；新型疫苗丙球紧急预防,第二节 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）,我国感染率60%。是对我国危害最为严重的传染病。,一、生物学性状二、致病性三、免疫性四、微生物学检查五、防治原则,hepatitis B virus, HBV,形态：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒1.大球形颗粒：42nm，即（ Dane颗粒），三种抗 原均有，有传染性2.小球形颗粒. 22nm3.管形颗粒 22nm100700nm,只有HBsAg，复制中过剩的外衣壳，无传染性.,一、生物学性状,形态与结构,乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒， EM,核心,内衣壳,HBcAg,外衣壳,结构,基因结构与复制方式基因结构 HBV的DNA为不完全双链环状DNA长链负链（L-）为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（OPF）短链正链（S+）,S区： S基因 PreS1. Pre2基因 HBsAg PreS1. Pre2C区：C基因 Pre-C基因 HBcAg Pre-C 蛋白经切割HBeAgP区：编码DNA多聚酶（逆转录酶功能）X区：编码x蛋白（HBxAg）激活原癌基因，与 肝癌发生发展有关,Pre-S1/S2Ag,HBSAg,DNApolymerase,HBcAg,HBeAg,HBxAg,genome of HBV,3.2Kb dsDNA， 4个ORF,0.8kb,DNA repair covalently closed circular,acquire,excess,3.5kbmRNA,2.1,2.4kbmRNA,HBxAg,translation,translation,reverse transcriptase,HBcAg,pre-HBeAg,DNA polymerase,attachment-penetration-uncoating-,dsDNA,ccc dsDNA,nucleus,(-)DNA as template,external capsid pr,exit liver cell,(-) DNA synthesis,(+) DNA synthesis,translation,增殖周期,attachment-penetration-uncoating- biosynthesis-assemble-release,动物模型与细胞培养动物模型黑猩猩、鸭细胞培养不成功抵抗力强：对低温、UV、干燥均有耐受性。0.5%过氧乙酸,环氧乙烷敏感.10010分钟（HBV感染性与HBsAg阳性并非一致）,致病性,传染源：病人；携带者传播途径： 血源传播 性传播 垂直传播,Concentration of HBV in various body fluids,Infectious substance,blood and blood products transmission down to 0.00004 millilitre blood intradermally,传播途径,needle sharing, acupuncture, ear piercing, tattooing,Sexual route sex workers and homosexuals (anal intercourse) are particular at risk.,Vertic transmission (perinatal)Mothers HBeAg+ are much more likely to transmit to their offspring . The risk of transmission to the fetus may reach 50 60%, if the mother has a high titre of HBsAg or e antigen.,肝细胞损伤机制：细胞免疫介导CTL与TH1导致肝细胞损伤。II型超敏反应导致的肝细胞损伤。III型超敏反应导致肝内外免疫复合物病。自身免疫（LSP）导致的肝细胞损伤。免疫耐受与乙肝携带者。病毒变异与免疫逃逸。,致病机制,肝细胞损伤机制,细胞免疫或 型超敏反应,杀伤肝细胞,CKs,M吞噬杀伤,IFN- inhibit replication of HBV,体液免疫与 型超敏反应,激活补体经典途径,ADCC,调理作用,liver cells damage,liver cell,肝细胞损伤机制,抗体的中和作用和 型超敏反应,循环 IC,在肝内、外沉积,肾小球肾炎、关节炎、皮疹、脉管炎、急性肝坏死,肝细胞损伤机制,HBeAb,HBeAg,自身免疫 (LSP),肝细胞损伤机制,免疫耐受 对HBV特异性无应答,肝细胞损伤机制,病毒变异与免疫逃逸 Pre-C gene,免疫应答水平与临床疾病类型,对HBV应答正常-急性肝炎、隐性感染对HBV应答过强-爆发性肝炎对HBV应答过弱-慢性迁移性肝炎对HBV免疫耐受-无症状携带者,以CTL作用为主，HBcAg为靶抗原,1. HBsAg 存在于3种颗粒的表面血中检出是感染的标志免疫原性强，产生HBsAb，具有中和作用Pre-S1，抗Pre-S1； Pre-S2，抗Pre-S2.保护性抗体,免疫性,抗原抗体系统,2.核心抗原（HBcAg）存在于Dane颗粒内衣壳上血中不能检出抗原性强，产生HBcAb无中和作用IgM提示HBV正在复制IgG持续时间长,3.e抗原（HBeAg）存在于Dane颗粒内衣壳上可分泌至血清中，是病毒复制的指标抗原性强，产生HBeAb,无中和作用,微生物学检查法,HBV抗原、抗体检测及结果分析,HBsAg-特异性感染标志,HBsAg（+）,急性乙肝（潜伏期、急性期）慢性乙肝( 6m )、肝硬化、肝 癌携带者,抗HBc,IgM: HBV正在复制，其下降速度与预后有关 IgG: 急性，慢性，恢复期，既往感染,HBeAgHBV在体内复制，有强传染性，转阴则表明复 制停止,抗Hbe机体获一定免疫力，但不具有中和作用，不代 表复制停止,病毒抗原抗体系统检测结果分析,Acute Hepatitis B Virus Infection with recovery,Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection,Typical Serologic Course,Weeks after Exposure,Titer,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute(6 months),HBeAg,Chronic(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,28,32,36,52,Years,血清HBV-DNA检测：病毒存在和复制最可靠指标 103copies/ml以下为阴性，以上为阳性 1g= 103 mg= 106g= 109ng= 1012 pg= 1015 fg1 pg/ml = 283，000 copies/ml 血清DNA聚合酶检测：病毒正在复制。前S1和前S2抗原：病毒复制指标；抗体产生提示病毒被清除，预后良好,防治原则,一般预防切断传染源严格消毒病人，携带者的血液及分泌物严格筛选献血员重视医源性传播特异预防主动乙肝疫苗被动抗HBs-IgG治疗：抗病毒，保肝,第三节 丙型肝炎病毒（HCV）,1989年命名为HCV一、生物学性状HCV呈球形，50nm，单正链RNA，有包膜,HCV, EM,黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因HCV分6个基因型,二、致病性与免疫性,传染源及传播途径与乙肝相似 同性恋、静脉药物依赖者、血透病人为高危人群,二、致病性与免疫性,临床症状与体征不明显，发现时已为慢性感染极易发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌,致病机制：以免疫病理损伤肝细胞为主包膜蛋白极易发生变异，故免疫力不牢固，疫苗制备困难,微生物学检查法,HCV antibody - ELISAHCV-RNA RT-PCR be used to diagnose HCV-RNA.,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Infection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,No vaccine,防治原则,第四节 丁型肝炎病毒（HDV）,生物学性状为缺损病毒，其辅助病毒为HBV球形，3540nm,核心为RNA与HDAg，其包膜为HBV外衣壳（HBsAg）,HBsAg,RNA, antigen,HDV (Delta),The delta agent is a defective virus 35 nm in diameter-ssRNA；delta Agan outer coat of HBsAg. direct cytopathic effect caused by the delta agent.,致病性与免疫性传播途径与HBV相似垂直传播少见与HBV同时感染或重叠感染（在HBV感染的基础上再感染HDV），易发生重症肝炎，死亡率高如能抑制HBV，HDV则不能复制,第五节 戊型肝炎病毒（HEV）,生物学性状曾称为肠道传播非甲非乙型肝炎， 1989年命名为HEVHEV球形，2734nm,ssRNA，无包膜个基因型，缅甸株（我国）和墨西哥株,HEV,致病性与免疫性,most outbreaks associated with faecally contaminated drinking water.,cellular damage seen in hepatitis is immune-mediated. cellular damaged by virus directly. Pregnant women, 死亡率10%-20% no chronic,实验室诊断,Detection of the virus particles in the stools By EM or IEM. HEV antibody(IgM) HEV-RNA RT-PCR be used to diagnose HDV-RNA.,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,Titer,Weeks after Exposure,No vaccine,第六节 肝炎相关病毒,RNA病毒，有包膜传播途径与HBV、HCV相似，常与二者合并感染致病机制尚在研究,HGV,输血传播肝炎病毒（TTV）,单负链环形DNA病毒，球形，无包膜经输血，血液制品传播致病性尚在研究,1.乙型肝炎病毒感染后通常第一个出现的病毒标记是？ a.HBeAg b.HBsAg c.HBcAg d.Anti-HBc e.HBeAb2.以下在HBV感染的早期恢复期（窗口期）可能作为可检测到的唯一血清学标志物是？ a.HBeAg b.HBsAg c.HBcAg d.Anti-HBc e.HBeAb3.下列哪一是在受感染的肝细胞的细胞核内，而不出现在外周循环? a.HBeAg b.HBsAg c.HBcAg d.Anti-HBc e.HBeAb4.下列在无乙肝病毒的存在下不能独立复制的缺陷病毒是？ A.Hepatitis A b.Hepatitis B c.Hepatitis C d.Hepatitis D e.Hepatitis E5.HDV常常和HBV同时感染，或在HBV携带的基础上感染，下列哪项血清学试验可用于确定HDV的感染是乙肝携带者? a.HBsAg b.HBc IgM c.HBeAg d.HBs IgM e.HBs IgG,1.下列可引起慢性肝炎和肝硬化的是： A.