GMP的主要内容

第二讲 主要内容,合肥工业大学制药工程系 张洪斌2015年.合肥,本讲目录,一、中国GMP 概述 二、2010修订版GMP主要内容,一、中国GMP概述,药品从研究到使用有很多的环节，每个环节均有严格的管理规范，大致如下：GAP、GLP、GCP、GMP、GSP、GPP。Good Manufacturing Practices for DrugsGMP可以直译为“优良的生产实践”GMP核心思想是：防止生产过程中药品的污染、混药和错药。,1、中国98版GMP取得的成绩：1998年底： 36家血液制品企业通过GMP认证。2000年底：粉针剂、大容量注射剂生产企业全部按GMP标准，有1428家企业获取1856张GMP证书。2002年底：全国730家小容量注射剂企业中400家获得了GMP证书。2004年6月30日以后：所有制剂和原料药企业在GMP标准下进行生产。2004年底：全国5071家药品企业中3731家 通过GMP认证，未过认证1340家企业停产。其它：体外诊断试剂（2006年1月1日）； 医用气体（2007年1月1日）； 中药饮片（2008年1月1日）。,我国推行GMP认证，许多企业的生产条件得到了前所未有的改善，整个行业快速发展，增加投资总额达到1800亿元；进一步增强了药品生产企业的质量意识，产品抽检合格率逐步上升，药品生产管理水平明显提高。 新版药品GMP已于2011年3月1日起施行 新建药品生产企业、新建车间应符合新版药品GMP要求 现有药品生产企业不超过5年的过渡期,2、98版GMP主要不足之处,中国98版GMP与国外GMP的差距,无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低,3.2010版GMP修订历程,2006.9,2009.9.23,2009.12.7,2011.3.1,中国实施2010版GMP取得的进展：,、无菌药品生产企业 全国共有1319家无菌药品生产企业，截止到2014年2月31日，796家通过新修订药品GMP认证；占无菌药品生产企业总数的60.3% 。 自2014年1月1日起，未通过新修订药品GMP认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间一律停止生产！ 无菌药品生产能力情况 这些企业生产的品种覆盖国家基本药物目录（2012年版）中收载的全部无菌药品；总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上。,中国实施2010版GMP取得的进展：,全国制药100强中涉及注射剂生产的 99家已经通过，仅剩的1家也已提交认证申请（优胜劣汰）。促进了我国制药工业与国际接轨，截至2013年底，我国已有160家企业的450个原料药、103家企业的143个制剂品种通过国外药品GMP认证检查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型脑炎减毒活疫苗通过世界卫生组织疫苗预认证，首次进入国际采购目录，具有里程碑意义。,、非无菌药品生产企业 全国共有3839家非无菌药品生产企业，截止到2013年10月，通过新修订GMP认证的药品生产企业（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为690 家（其中核发 846张证书）；除无菌药品外的其他药品，均应在2015年12月31日前达到新修订药品GMP的要求。届时，未在规定时限达到要求的企业（车间），不得再继续生产药品。,中国实施2010版GMP取得的进展：,加强监管,加强监管,GMP飞行检查力度大,1、2010版GMP框架内容,二、2010修订版GMP主要内容,GMP基本要求 新版药品GMP共14章、 54小节、313条 。五个附录无菌药品生物制品 中药制剂 原料药血液制品（新增）修订重点GMP基本要求、无菌药品附录 三个附录不修订中药饮片 放射性药品 医用气体,主要内容,2.新版GMP主要强调的内容,第一，强化了管理方面的要求 （1）、提高了对人员的要求。 “机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员。如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。生产负责人三年、一年；质量负责人五年、一年；（2）、明确要求企业建立药品质量管理体系。 新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。 （3）、细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。,第二，提高了部分硬件要求 （1）、调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求； 增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。 （2）、增加了对设备设施的要求 对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。,第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,第四、强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。 如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,3、,洁净度级别的标准,3、2010版药品GMP基本要求,新版各级别空气悬浮粒子的标准,洁净区微生物监测的动态标准,新版GMP新要求,压 差,新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。,注射用水,新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 98版：注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。98版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,4.与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法,无菌药品的厂房、设备设计新要求最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择,最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,关键操作区气流方向示例（98版）,M,M,灭菌,直接包材,接触部,100级,10000级,关键点,操作者不能进入Grade”A”区域。,关键操作区气流方向示例,生产用隔离器,生产用隔离器,生产用隔离器,无菌更衣程序验证,5、GMP认证的缺陷判定：,以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：（1）采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。（2）将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。（3）增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定（4）所评定的风险与产品的类别有关。,结论判定：,属于下列情形之一的可判