免疫调节、免疫耐受.ppt

免疫调节免疫耐受 授课教师 潘勤panqincn 武汉大学医学部基础医学院免疫系 免疫调节Immuneregulation 一 免疫调节的概念 免疫调节 immuneregulation 是机体对免疫应答过程中的效应保障和自稳态维持机制 它是一种精细 复杂 在不同水平由多因子参与的对免疫应答的生理性反馈 二 免疫调节的类型 根据调节因素的性质不同 免疫调节分如下类型 细胞水平的调节1 免疫系统内部的调节 分子水平的调节 基因水平的调节 神经系统对免疫的影响2 免疫系统外部的调节 内分泌系统对免疫的影响 精神因素对免疫的影响3 整体和群体水平的调节 2 免疫系统内部的调节 一 分子水平的免疫调节1 抗原的调节作用 在一定的范围内 免疫应答的强弱与抗原的浓度成正比 抗原的化学性质 剂量 进入的方式及抗原之间的竟争性对免疫应答有影响 抗原的剂量 过大 过小均可导致免疫耐受 主要引起T细胞耐受 适中的抗原剂量才能有效地刺激出免疫应答 适中的抗原剂量的获得机制可能与APC或佐剂有关 抗原进入的途径 蛋白质抗原经皮内或皮下进入机体 往往能有效地激发免疫应答 而大剂量蛋白质抗原通过静脉或口服进入机体 往往诱导出免疫耐受 抗原的化学性质 主要影响免疫应答的类型 如 蛋白质抗原引起体液免疫和细胞免疫 而多糖 脂类抗原则只引起体液免疫 抗原之间的竟争性抑制 结构相似的抗原先后进入机体具有相互干扰特异性抗体应答的能力 意义 如髓鞘碱性蛋白 MBP 是引起多发性硬化症 MS 的靶抗原 根据MBP抗原肽合成的结构上稍作改变的肽作为一种药物用于治疗MS 2 抗体和抗原抗体复合物的调节作用 抗体的反馈调节 抗体的量增加 封闭抗原决定簇 减少抗原的刺激 从而使免疫应答下调 临床应用 为预防新生儿溶血症 在第一胎分娩后的72小时之内给Rh阴性的母亲注射抗Rh的抗体 BCR与Fc受体的交联作用 BCR与Fc受体的交联 结果引发抑制性信号 终止B细胞的分化和进一步分泌抗体 独特型网络的免疫调节 独特型的概念 BCR TCR或Ig的可变区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型 idiotype Id Id是自身免疫原 能刺激自身产生抗独特型的抗体 抗独特型抗体本身又具有Id又能刺激机体产生抗抗Id 如此形成一个独特型 抗独特型网络 独特型网络调节的目的 就是使机体对外来抗原产生出最佳应答 是维持免疫应答平衡状态的内源性因素 该网络既可抑制又可促进 既对立又统一 使机体处于动态平衡之中 抗独特型抗体有两种 一是针对抗原结合部位的抗Id Abb 另一是抗可变区支架区的抗Id Aba 3 补体的调节作用 某些补体成分或其活性片段对免疫应答具有调节作用 正调节作用C3b C3d C3dg等可通过不同的方式促进免疫应答 Ag CD21 CD81 C3d CD19 CD79 mIgM CD19 CD21 CD81信号复合物 BCR复合物 3 补体的调节作用 某些补体成分或其活性片段对免疫应答具有调节作用 正调节作用C3b C3d C3dg等可通过不同的方式促进免疫应答 负调节作用C3a可抑制某些特定抗原 如SRBC 诱发的体液免疫应答 也可抑制破伤风类毒素诱导的T细胞增生及CTL介导的细胞毒作用 4 细胞因子的调节作用 细胞因子的种类很多 在体内可形成极端复杂的调节网络 既有正调节也有负调节 主要通过膜表面受体 配体分子结合后发挥免疫调节作用 Ag TCR CD3 ITAM Ag BCR CD79a CD79b ITAM 此结合形式可通过激活的胞内蛋白激酶 PTK ITAM上酪氨酸残基发生磷酸化 激活免疫细胞 正调节作用 5 膜分子的免疫调节 BCR Ag Ab Fc R B ITIM CD80 CD86 B7 CTLA 4 ITIM 此结合形式可通过激活的胞内蛋白磷酸酶 PTP ITIM上酪氨酸分子的磷酸根去除 脱磷酸化 抑制免疫细胞 负调节作用 Fas FasL诱导的细胞凋亡对免疫的调节作用 致敏的杀伤性T细胞 CTL 活化的NK细胞 FasL Fas 靶细胞 靶细胞凋亡 正调节作用 致敏的杀伤性T细胞 CTL 活化的NK细胞表达的FasL与上述细胞自身的Fas结合 自身细胞的凋亡 活化诱导的细胞死亡 activation inducedcelldeath AICD 负调节作用 分子水平的免疫调节 抗原的调节作用 浓度 化学性质 剂量 进入的方式及抗原之间的竟争性 抗体和抗原抗体复合物的调节作用 抗体的反馈调节 BCR与Fc受体的交联作用 独特型网络的免疫调节 补体的调节作用 C3b C3d C3dg正调节 C3a负调节 细胞因子的调节作用膜分子的免疫调节 Ag TCR CD3 ITAM Ag BCR CD79a CD79b ITAM BCR Ag Ab Fc R B ITIM CD80 CD86 B7 CTLA 4 ITIM Fas FasL 二 细胞水平的免疫调节1 CD4 T细胞的调节作用 Th1细胞分泌IL 2 IFN 及TNF 主要参与细胞免疫 Th2细胞分泌IL 4 IL 5 IL 6 IL10和IL 13 主要参与体液免疫 Th1和Th2细胞的分泌产物还可彼此下调二者的生长分化 是为负调节作用 2 Treg细胞的调节作用 3 其他细胞的调节作用 B细胞 巨噬细胞 NK细胞均存在不同的功能亚群 它们通过细胞间的直接接触或释放辅助性和抑制性介质 对免疫应答进行调控 三 基因水平的免疫调节 MHC对免疫应答具有遗传控制作用 MHC中控制免疫应答的基因称为Ir基因 Ir基因 immuneresponsegene 主要是通过其编码产物即MHC分子的抗原结合槽沟的空间构形能否与特定的抗原肽有效结合 并被提呈给T细胞 以此调节免疫应答的强弱或免疫应答是否发生 3 免疫系统外部的调节 一 神经系统的调节有报道交感神经兴奋可抑制免疫应答 付交感神经兴奋可增强免疫应答 无论是中枢免疫器官还是周围免疫器官都受神经系统的支配 可以说几乎所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素的受体 许多神经递质对免疫细胞的功能产生抑制或促进效应来调节免疫功能 二 内分泌系统的调节现发现许多hormone对免疫功能有T3可促进T细胞从胸腺进入外周血 还有利于B细胞分化为浆细胞 前列腺素E可抑制T细胞的转化 抑制B细胞产生抗体 抑制巨噬细胞的吞噬功能 女性在不同的年龄 月经周期的不同阶段及孕期对免疫功能均有影响 有些免疫性疾病的发病率女性高于男性 三 精神心理因素对免疫功能的影响应激反应对免疫功能有影响 早已发现 引起应激反应的各种刺激可使机体对单纯疱疹病毒等感染的敏感性增加 恐惧 愤怒 焦虑 忧伤 剥夺睡眠 丧偶 紧张的心算 考试压力 孤独等均可降低免疫功能 有人实验 对近期丧偶者进行检测免疫功能时发现E花环结环率 淋巴细胞转化率 NK细胞杀伤活性均下降 有关应激对免疫功能影响的机制 可能与内源性阿片物质有关 4 整体和群体水平的调节 一 整体水平的调节机体是一个有机的整体 免疫系统行使功能时 必然受其他系统的影响和调节 其中影响最大的是神经和内分泌系统 二 群体水平的调节群体水平的调节是通过MHC多态性和自然选择而实现的 换言之 MHC的多态性是群体水平免疫调节得以产生的基础 例如 通过自然选择效应 带有HLAB53等位基因的中非洲黑人比较不容易患疟疾 基因频率达40 28 但在黄种人和白种人 由于没有持续的疟疾流行 由突变产生的B53基因不显示 优越性 基因频率为0 1 细胞水平的调节1 免疫系统内部的调节 分子水平的调节 基因水平的调节 神经系统对免疫的影响2 免疫系统外部的调节 内分泌系统对免疫的影响 精神因素对免疫的影响3 整体和群体水平的调节 免疫耐受immunologicaltolerance 天然免疫耐受现象1945年Owen报道了一个观察现象 人工诱导的免疫耐受1953年Medawar作了一个实验 1 概述 一 概念免疫耐受 指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态 免疫耐受具有特异性和记忆性 特异性含义为只对特定抗原不应答 而对其他抗原仍能进行良好的免疫应答 不影响特异性免疫应答的整体功能 记忆性含义为对先天性耐受的抗原其免疫耐受可持续终身 对后天性耐受的抗原其免疫耐受可持续至诱导因素的消失 免疫耐受与免疫抑制的比较 免疫耐受免疫抑制原因细胞系消失或不活化 免疫活性细胞发育缺损抑制性细胞的抑制作用或增殖分化障碍产生条件可先天或后天获得先天缺损或人为产生特别是在免疫功能未如X 射线 免疫抑制成熟或减弱时容易形成 药 抗淋巴细胞Ab等 特异性高低持续性长期的 一时性或终生一时性合并症无感染与肿瘤 2 免疫耐受形成的条件 免疫耐受是否能诱导成功 主要取决于抗原和机体两方面的因素 一 抗原方面1 抗原的性状 一般而言 小分子 可溶性 非聚合单体抗原常为致耐原 其原因是上述物质不易被巨噬细胞吞噬处理而提呈 2 抗原的剂量 致耐原的剂量随抗原的种类 动物的种属 品系及年龄而异 TI Ag高剂量才能诱导B细胞耐受 而TD Ag高 低剂量均可诱导耐受 通常T细胞耐受易于诱导 所需要抗原量低 耐受持续时间长 数月 数年 而B细胞耐受较难 所需抗原量高 耐受持续时间短 数周 T细胞耐受易于诱导 所需抗原量低 耐受时间持续长 B细胞耐受诱导所需抗原量较大 持续时间相对较短 一般而言 抗原经静脉注射最易诱导耐受 腹腔注射次之 皮下及肌肉注射最难 3 抗原免疫途径 二 机体方面1 机体发育程度或年龄 耐受的诱导一般在胚胎期最易 新生期次之 成年期最难 这主要与免疫系统发育程度有关 2 动物的种属和品系 免疫耐受诱导和维持的难易程度随动物种属 品系不同而异 大鼠和小鼠对诱导免疫耐受较敏感 有蹄类及灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受 3 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱导机体产生免疫耐受 3 免疫耐受的机制 关于免疫耐受的机制 至今仍不十分清楚 虽然学说较多 但都只能解释某些耐受现象 譬如 有的学说只能解释T细胞耐受 而有的学说只能解释B细胞耐受 有的学说只能解释TD Ag引起的耐受 而有的学说只能解释TI Ag引起的耐受 等等 这可能也说明免疫耐受的机制不是单一因素 而是多因素 综合的 下面介绍几种 一 T细胞免疫耐受1 胸腺内免疫耐受 中枢性免疫耐受 1957年 Burnet提出了克隆排除学说 细胞系选择学说 基本要点如图 现认为T细胞的克隆排除发生在胸腺 即T细胞的阴性选择 2 胸腺后免疫耐受 外周性免疫耐受 对于未进入胸腺基质的自身抗原或逃避了胸腺的阴性选择而进入外周血的T细胞 机体耐受的可能机制是 对自身抗原的不识别即存在免疫隔离 隔离区内的自身组织成份又称为隐蔽的自身抗原 角膜上皮细胞 睾丸Sertoli细胞 外周自身反应性T细胞的克隆清除主要是通过Fas FasL途径介导的激活诱导的细胞死亡 AICD 自杀或自相残杀使自身反应性T细胞清除而维持耐受 缺乏激活T细胞的第一信号 很多自身组织细胞不表达MHC 类分子 或第二信号 自身组织细胞一般情况下仅表达低水平的协同刺激分子 抑制性T细胞的抑制作用 二 B细胞免疫耐受 1 骨髓内免疫耐受 中枢免疫耐受 在骨髓中发育的未成熟B细胞若接触高浓度多肽抗原 可因B细胞SmIgM产生交联 最终导致未成熟B细胞失活 死亡 克隆清除 或无能 Bcellselftolerance clonaldeletion ImmatureBcellrecognisesMULTIVALENTselfAg Clonaldeletionbyapoptosis 2 外周成熟自身反应性B细胞的耐受对于进入外周的成熟的自身反应性B细胞和不能进入骨髓的自身抗原 机体耐受的可能机制是 部分成熟B细胞在外周被排除自身抗原激活B细胞 使其高表达Fas 通过与激活T细胞高表达的FasL结合 而诱导B细胞凋亡 缺乏Th细胞的辅助该机制能解释异嗜性抗原所致的自身免疫性疾病 如 链球菌感染所引起的肾小球肾炎 独特型 抗独特型网络的作用 除上述之外 DC细胞 NK细胞 M 等均可能在耐受中发挥作用 树突状细胞 DC DC参与胸腺中T细胞的阴性选择 也可通过fas fasL途径引起T细胞凋亡 DC以激发与致耐两种方式参与免疫应答 NK细胞NK细胞抑制性受体 KIR 如果与靶细胞表面同型MHCI类分子结合 可传递抑制性信号 抑制NK细胞的杀伤作用 4 免疫耐受的临床意义 免疫耐受对机体的好坏 取决于免疫耐受的对象 对自身组织成份和移植物的耐受是生理和治疗上的需要 否则 会导致自身免疫病和移植排斥反应 对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不发生免疫耐受 则能建立特异性免疫应答 从而发挥免疫防御和免疫监视功能 否则 疾病发展或迁延 因此 临床上有建立免疫耐受和打破免疫耐受的需求 一 建立免疫耐受1 口服免疫原建立全身免疫耐受如口服HSP65 65KD的热休克蛋白 对治疗RA 类风湿关节炎 有一定效果 防止超敏反应 2 静脉注射抗原建立全身免疫耐受如肾移植前 少量多次输供体的全血 并在移植后用免疫抑制剂 移植物存活率可提高20 防止移植排斥反应 3 移