PD临床诊断要点

帕金森病临床诊治要点,Parkinsons disease Lancet 2015,UK帕金森病协会脑库临床诊断标准,第一步：诊断帕金森综合征：运动减少，同时至少具有以下一个症状：1. 肌肉强直；2. 静止性震颤（46 Hz）；3. 姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、小脑及本体感觉功能障碍造成）。第二步：帕金森病排除标准。第三步：帕金森病的支持诊断标准。,PD 多巴胺能治疗相关的长期并发症,1. 运动波动：运动症状控制良好期（开期）与运动症状控制不佳期（关期）间断出现；2. 非运动波动：非运动症状控制良好期与非运动症状控制不佳期间断出现；3. 异动症：不自主的舞蹈样或肌张力障碍样运动，最常发生在左旋多巴浓度最高时（剂峰异动），也可能在每一次左旋多巴给药开始或结束时出现，或同时均出现（双相异动）；4. 药物诱导的精神症状：包括幻觉、错觉、妄想和偏执等。,危险因素,单基因型 PD 的发现为帕金森病遗传性因素提供了最明确的证据（表 1）。最近一项 meta 分析发现了与 PD 风险相关的 24 个基因位点，这些位点包括 GBA 以及单基因型 PD 的位点（LRRK2 和 SNCA）。,单基因型帕金森病,病理学,PD 核心病理学特征是黑质致密带多巴胺能神经元的丢失；除此之外，其他脑区也存在神经元丢失，包括蓝斑、Meynert 基底核、脚桥核、中缝核、迷走神经运动背核、杏仁核、下丘脑等。PD 的另一特征是路易小体，是由错误折叠的突触核蛋白形成的；其不局限于脑内，在脊髓以及迷走神经、交感神经节、心丛、肠道自主神经系统、唾液腺、肾上腺髓质以及坐骨神经中均存在。,病理学,帕金森病 Braak 路易体病理分期1 期：周围神经系统（自主神经元）、嗅觉系统（嗅球、嗅前核）、延髓（迷走神经运动背核和舌咽神经）；2 期：脑桥（蓝斑、网状结构大细胞部、中缝核后部）、脊髓灰质；3 期：脑桥（脚桥核）、中脑（黑质致密带）、基底前脑（大细胞核，包括 Meynert 基底核）、边缘系统（杏仁体中央核）；4 期：边缘系统（杏仁体副皮层核及基底外侧核、终纹间位核、腹侧屏状核）、丘脑（板内核）、颞叶皮层（前内侧颞叶中间皮层、海马 CA2 区）5 期：多个皮层区（岛叶皮层、联合皮层区、初级皮层区）,遗传学,过去的 15 年间，PD 的遗传学取得了重大进展。首个发现的基因是 SNCA，SNCA 突变与常染色体显性遗传 PD 有关。其他还有 5 个基因可介导常染色体显性遗传 PD 的发生，包括：LRRK2、VPS35、EIF4 G1、DNAJC13 及 CHCHD2（见表 1）。Parkin、PINK1、DJ-1 与常染色体隐性遗传 PD 有关。其他与帕金森综合症相关的基因还包括 ATP13A2、C9ORF72、FBXO7、PLA2 G6、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B 等。,发病机制,与蛋白质稳态调节相关的细胞内过程紊乱参与了 PD 的发生，包括蛋白质聚集、细胞内蛋白质和膜转运、泛素蛋白酶以及溶酶体自噬系统的异常。近期研究发现，帕金森病病理过程的进展是由于突触核蛋白在细胞间类似于朊病毒样的传播。尽管神经炎症是 PD 病理特征之一，但神经炎症促进 PD 发生的机制尚不完全明确；其与氧化应激在 PD 发生中的作用尚存在争议。,诊断,PD 的临床诊断是基于帕金森样的运动症状，研究表明 UK 帕金森病脑库诊断标准的敏感性可达到 90%；近期 MDS 也正着手修订新的诊断标准，将重点关注 PD 的非运动症状、路易体病理特征以及遗传学改变。生物标志物的研究将有助于 PD 的早期诊断，尤其是在运动症状前期。,诊断,可能的临床标志物包括：嗅觉损害以及 RBD。影像学标志物包括 PET 和 SPECT 成像，两者可用于评估投射到纹状体的黑质致密带多巴胺能神经元的丢失情况。病理学标志物的检测多集中在外周肠道神经系统中对突触核蛋白的检测。单个的标志物检测并不足以对 PD 进行早期和准确诊断，需要联合多种标志物。,多巴胺能成像可作为 PD 生物标志物的一种,PET 或 SPECT 可用于评估纹状体内突触前多巴胺能神经末梢的密度，以此来反映黑质致密带神经变性的严重程度，包括以下方法：1. 采用18F-dopaPET 评估芳香族氨基酸脱羧酶的活性；2. 采用123I-CIT SPECT 或123I-FP-CIT SPECT 评估突触前多巴胺能转运体；3. 采用11C-DTBZ PET 或18F-DTBZ PET 评估囊泡单胺转运体的数量。优势：可用于鉴别 PD 与其他突触前多巴胺能神经元无缺陷的疾病，如特发性震颤、肌张力障碍性震颤等。不足：不能鉴别 PD 与其他黑质致密带变性的疾病，如 PSP、MSA 等。,治疗,1. 神经保护和疾病修饰治疗已有的 PD 治疗均是对症治疗，而目前 PD 研发的重点之一是开发可以延缓疾病进程的疾病修饰治疗药物。可能的疾病修饰治疗药物靶点包括：神经炎症、线粒体功能障碍和氧化应激、钙通道活性、LRRK2 激酶活性、突触核蛋白聚集以及在细胞内的传播。潜在的外科治疗包括基因治疗、细胞移植以及丘脑底核的脑深部电刺激术治疗。,治疗,2. 初始症状性治疗增强脑内多巴胺浓度或刺激多巴胺能受体的药物是运动症状的主要治疗方法（表 2）。在决定开始何种初始治疗时需要考虑药物的不良反应。多巴胺受体激动剂（DA）和左旋多巴均可能出现恶心、日间嗜睡、水肿等，DA 更明显。多巴胺受体激动剂可能出现的其他不良反应包括冲动控制障碍、幻觉等。,3. 长期治疗运动并发症的管理改善运动波动的药物包括添加多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶 B 抑制剂（MAO-BI）或者儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）。新型的缓释型口服左旋多巴 IPX066 显示可减少晚期 PD 患者关期时间，近期已获批用于 PD 的治疗。其他的治疗方法包括直接左旋多巴或多巴胺受体激动剂输注治疗。金刚烷胺和氯氮平可有效治疗异动症，但氯氮平治疗可能出现危及生命的粒细胞缺乏症，需要密切监测。胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀或能减少视幻觉和妄想，选择性 5-HT2A 反转激动剂匹莫范色林显示可减少阳性精神行为症状，并且不加重运动功能的恶化。,4. 非运动症状的治疗,5. 疾病的晚期管理,晚期 PD 的运动和非运动症状通常对左旋多巴治疗反应较差。非多巴胺能神经递质的异常，包括胆碱能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能以及 5-羟色胺能等导致了这些症状的发生。尤其是由于胆碱能减少而导致的痴呆、步态异常以及摔倒等给患者的生活造成严重影响，采用胆碱酯酶抑制剂治疗可能有效。,6. 手术治疗脑深部电刺激术（DBS）可有效治疗 PD 的运动症状。当患者对左旋多巴治疗有效但出现运动并发症时，可考虑进行 DBS 治疗。特定的非