狼疮性肾炎的新观点.ppt

狼疮性肾炎的有关问题 中山大学附属第一医院肾内科毛海萍 SLE的发病机理 始动因素 遗传倾向 环境因素参与因素 女性性激素 紫外线 吸烟 细菌和 或病毒感染 活化B细胞 ANA 自身免疫性疾病 感染 炎症性疾病 自身免疫性疾病 PlusdsDNA FARR99 的特异性ELISA60 的特异性 PlusENA SSA 皮肤型狼疮 RNP 风湿性关节炎 SSB 干燥综合征 Jo 1 多肌炎 Scl 70 硬皮病 Ribo P SLE Sm SLE 95 的特异性95 的特异性 SLE ANAcanbedetectedmonthstoyearsprecedingthedevelpomentofSLE AntidsDNA Ribo P Smaretemporallycloselylinkedtodiseaseonset 狼疮性肾炎的临床监测 LN的诊断标准 略 临床综合征与实验室检查 尿液 肾功能和免疫学指标 缓解与复发LN的活动和损伤的估计 临床综合征与实验室检查 确诊或疑诊为SLE的患者 必须检查尿常规 应用Ccr评价肾功能 Scr不是评估肾功能的敏感指标 临床综合征与实验室检查 Scr不是评估肾功能的敏感指标 Scr不是评估肾功能的敏感指标 临床综合征与实验室检查 Scr不是评估肾功能的敏感指标 Scr不是评估肾功能的准确指标 临床综合征与实验室检查 蛋白尿是反映肾毛细血管球受累的程度 24h蛋白尿并结合Ccr是衡量蛋白尿程度的标准 点蛋白尿 Scr比值是简单 常用的方法 尿蛋白电泳在LN中的重要性有限 较少应用 尿检查的注意点 影响因素 饮水量 尿浓缩的能力 尿pH 肾功能 留取清晨 空腹 中段尿 尿标本的及时检查 细菌污染尿呈碱性 不能存放于冰箱 形成结晶影响镜检 血尿 50ml尿 10 HP 10ml尿 3 HP 红细胞 白细胞管型提示肾脏的炎症状态 临床综合征与实验室检查 ANA是诊断SLE的主要指标 但ANA的水平与LN的严重性和活动度无关 Anti dsDNA与LN的类型和活动度有一定关系 与V型LN相比 高滴度Anti dsDNA更多见于III和IV型LN 但高滴度Anti dsDNA也可见于轻型LN 而低水平Anti dsDNA也见于重型LN Anti dsDNA水平的变化比其绝对值临床意义更大 Anti dsDNA滴度增加 是LN恶化的预兆 临床综合征与实验室检查 Anti dsDNA Thepastpresenceofanti dsDNAAbidentifiedpatientswithanincreasedriskofsubsequentrenalflares Theriskincreasewasonlymoderateduetothelateoccurrenceofanti dsDNAAbinthediseasecourse ClinRheumatol 2006 25 347 352 C3和 或C4Anti DNA和 或补体补体活性片段 补体受体 C5b 9血和尿IL 6 IL 2受体 临床综合征与实验室检查 临床综合征与实验室检查 诊断标准 具备以下一条临床和实验室指标 临床 动脉或静脉血栓 反复流产 早产或死胎 实验室 高滴度IgG IgM型ACL 狼疮抗凝物抗体 LA 阳性 抗磷脂抗体综合征 Antiphospholipidantibodysyndrome APS SLE APS 病情重 复杂 预后差 静脉血栓形成并导致动脉栓塞 下肢深静脉血栓最为常见 其中30 可伴有肺动脉栓塞 动脉血栓形成 可累及从主动脉至毛细血管所有血管树 加重狼疮性肾炎病情 APs的出现不一定与SLE活动的其它血清学指标相一致 合并APS的SLE患者预后较差 IgG IgM型ACL阳性 血栓形成 低补体血症 是影响SLE患者预后的高危因素 继发性APS 最常见于SLE 也可见于其它自身免疫性疾病 感染 肿瘤等 原发性APS 不明原因者 SLE APS的治疗 清除体内APL 免疫吸附治疗 减轻血管病变 MMF可抑制内皮细胞粘附分子表达 Pred MMF 界定LN缓解的统一标准 界定LN的完全缓解和部分缓解 缓解与复发 约1 3 1 2LN患者在部分或完全缓解后可复发 复发的次数愈多 肾脏损害和肾功能恶化的可能性愈大 缓解与复发 LN的活动和损伤的估计 LN的病理学分类 意义 病理诊断和病理类型 病变的活动度与慢性化指标 判断预后注意点 病理诊断应包括光镜 免疫荧光和EM 免疫荧光以IgG C3 C1q为主 重视肾小球病变 也要注意肾间质病变 细胞性新月体 肾小囊内细胞增生超过2层 面积超过肾小囊的1 4 弥漫性与局灶性 球性与节段性病变 肾小球毛细血管袢内或外增生 IC沉积 病变局灶性分布 强调肾小管 间质和血管的病变 弥漫性节段性弥漫性球性白金耳病变 GlomerularInjuryDiffusevs Focal X X X X X X X X X X X X DiffuseDisease FocalDisease GlomerularInjuryGlobalvs Segmental X X X X X X X GlobalDisease SegmentalDisease LN的转型现象 发生率约30 50 系膜增生型 II 局灶节段增生型 III 膜型 V 弥漫增生型 IV LN的分级治疗 新型免疫抑制剂在LN的应用 MMFFK506Anti IL10monoclonalantibody MMF 作用机理 选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径 抑制T和B细胞增殖 抑制抗体产生 阻断细胞表面粘附分子合成 抑制血管平滑肌细胞增殖 使用方法 1 0 2 0g d 疗程3 9月适应的LN类型 重症难治性IV型LN有独特疗效 WHO分类VI型LN42例治疗方法观察时间 1年 ChanTM LiFK TangCS etal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 CYC与MMF研究一 ChanTM LiFK TangCS etal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 CYC与MMF研究一 ChanTM LiFK TangCS etal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 CYC与MMF研究一 ChanTM LiFK TangCS etal NEnglJMed 2000Oct19 343 16 1156 62 CYC与MMF研究一 WHO分类III型12例 IV型46例 Vb1例治疗方案 CYC与MMF研究二 ContrerasG PardoV LeclercqBetal NEnglJMed 2004Mar4 350 10 971 80 CYC与MMF研究二 CYC与MMF研究二 结论 CYC与MMF研究二 Forthepatientswithproliferativelupusnephritis maintenancetherapywithMMFappearstobemoreefficaciousandsaferthanlong termtherapywithIVCYC ContrerasG PardoV LeclercqBetal NEnglJMed 2004Mar4 350 10 971 IVCYCandOralCYC InChinesepatientswithDPLN thecumulativedose ratherthantherouteofCYCadministration determinestheinitialtreatmentresponseandovariantoxicity TheoralCYCregimenismoretoxicandshouldbereservedforhigh riskpatients TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 355 e25 355 e33 FK506 作用机理 通过抑制IL 2及受体 IFN 而抑制T细胞增殖 抑制免疫反应的早期淋巴细胞的聚集 并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引 影响B细胞的生长和抗体的形成 免疫抑制作用约是CSA的10 100倍 FK506在IV型LN的研究 研究对象 29例IV型LN WHO 治疗方案 FK506 10例 0 1mg kg d IVCYC 19例 0 75 1 0mg m2IV m 6M Pred0 6mg kg d FK506联合使用激素治疗能有效地控制IV型LN的活动 与CYC组相比 FK506治疗LN的完全缓解率高 而且达到完全缓解的时间更短 FK506的副作用少于CYC组 FK506在IV型LN的研究 结论 Interleukin 10inthepathogenesisofSLE Anti IL10monoclonalantibody SrandV Lupus2001 10 216LlorenteL RichaudPY GarciaPCetal ArthritisRheum2000 43 1790 活动性SLE患者IL 10水平升高 且与活动度呈正比 动物实验发现 持续注射IL 10可加速LN的发病 抗IL 10单抗可延缓LN的发生 临床发现 6例 应用鼠抗IL 10的IgG1治疗 可减轻皮肤 关节SLEDAI评分 减少激素的用量 5例病情稳定 无活动 LN的其它治疗 免疫抑制剂减少蛋白尿控制血压保护肾功能 Why 蛋白尿不仅是一重要的危险因素 也是进行性肾损害致肾衰竭的重要机制 血浆蛋白在肾小球滤过 引起毛细血管压 蛋白尿对小管上皮细胞的损害 导致间质纤维化 LN 减少蛋白尿 How ACEI ARB ACEI ARB 未显示比单独应用的好 其它两个影响因素 蛋白尿降低的程度 与利尿剂合用 可加强其降蛋白作用 应用中Scr 开始治疗Scr水平的1 3 开始水平 3mg dL LN 减少蛋白尿 Why 高血压是一重要危险因素 可加速肾功能的恶化 高血压也是心血管事件的重要危险因素 上述两方面均可降低患者的生存率和生活质量 LN 控制血压 How 目标值 130 80mmHg125 75mmHg proteinuria 1g d 降压药的选择 ACEI或ARB 加用利尿剂 加用ARB 持续蛋白尿和高血压 CCB或 阻滞剂 LN 控制血压 限制蛋白质的摄入 开始时机 Scr持续在正常范围的上限 Protein 0 8 1g kg d LN 保护肾功能 适当的饮水量 低蛋白饮食 尿量愈多GFR 愈快 不建议CKD患者 饮水量 除外口渴或有肾结石史 LN与妊娠 免疫学的改变妊娠期和产后的renalflares nephriticflare proteinuricflare 胎儿的预后妊娠期的药物治疗 妊娠期间孕激素和雌激素增加4 8倍 免疫学的改变 妊娠 T C功能和免疫球蛋白的产生不变 免疫抑制因子 孕激素 胎蛋白 妊娠特异性 1糖蛋白等 提示 免疫学的改变 妊娠不加剧狼疮的活动 但是 妊娠可加剧已处于活动的狼疮 妊娠的时机 无重要脏器受累 病情稳定1年以上 Pred 10mg d 其他免疫抑制剂停用半年以上 抗磷脂抗体 aPL 阳性者 阴转3个月以上 Renalflares是相对于SLE的remission而言 也就是SLE复发或活动 妊娠期和产后的Renalflares 妊娠期和产后的Renalflares SLE合并妊娠是否增加flare的危险 尚有争议 是 否 妊娠期和产后的Renalflares 定义的标准不一 Nephriticflare Scr增加30 以上 尿沉渣的改变和蛋白尿 Proteinuricflare 尿蛋白 但Scr不变 尿蛋白增加2g d 3 5g d 妊娠期和产后的Renalflares MoroniG Ponticelli Pregnancyafterlupusnephritis Lupus 2005 14 89 影响Renalflares发生的原因 妊娠期和产后的Renalflares 妊娠开始合并SLE活动 其发生Renalflares的危险性是静止SLE的2倍 SLE伴有中度或重度肾功能损害 妊娠可加重严重高血压的危险性和肾损害 抗磷脂抗体可损害血管内皮细胞 因此妊娠合并抗体阳性者 易发生高血压 血栓性微血管病 最终导致严重的肾衰竭 严重Renalflares偶见于妊娠时SLE完全缓解和肾功能正常者 胎儿的预后 胎儿的不良事件发生率高 流产的发生率和次数 21 8 早产宫内发育迟缓 妊娠开始时SLE的活动与否 蛋白尿的有无 肾功能的状况 抗磷脂抗体 aPL 阳性者 可反复发生流产和第二 三围产期的宫内死胎 高血压是早产和宫内生长迟缓的重要危险因素 早产的影响因素包括 Pred 20mg d aPL 妊高征等 胎儿的预后 影响胎儿预后的因素 治疗的目的 保持肾脏病的静止 改善胎儿的预后 药物选择 可用的药物 糖皮质激素 AZA CYC和甲氨蝶呤可致胎儿畸形 前者在孕前半年 后者在前3个月停用 羟化氯喹的使用与否尚有争议 妊娠期的药物治疗 强的松通过胎盘屏障时 可被灭活 30mg d 对胎儿的影响较小 地塞米松可通过胎盘 羟化氯喹可积聚于婴儿的视网膜 妊娠期的药物治疗 预防妊娠期Rnealflare