细胞衰老分子机理研究进展.ppt

1 细胞衰老分子机理研究进展童坦君北京大学衰老研究中心北京大学基础医学院生化系2010Nov1210 00逸夫楼402室 2 生命科学永恒的主题 衰老 老年病百病之源 老年病发病率老年性痴呆 AD 65岁老人 1 2085岁以上老人 人一生中医疗费2 3用于晚年 健康 长寿 2000年 第五次 我国人口普查 65岁老人 总人口10 约1 2亿65岁以上人口 7 14 法国需114年中国需27年 美国人口局 U S CensusBureau预测 3 因老而衰 预防老年病造福个人与家庭节约社会财富解放生产力弄清衰老机理 可有的放矢 提出因应举措 提高延衰效能 老年病种类繁多 老年性痴呆 帕金森病等神经退行性疾病 老年糖尿病 骨质疏松 心 脑血管 呼吸等系统疾患 以及肿瘤 表现有别发病各异 4 发达国家近年意识到衰老与老年病的研究可望收益和回报 纷纷改变理念 从福利观点 转到经济视角 既看到社会需求 也看到无限商机 加强研究投入 仅仅美国国会批准2005年度美国立衰老研究所 老年医学基础研究为主 一个所的预算 达10亿5千万美元 5 如今 全球生命科学研究最热的三个领域是 衰老 肥胖和癌症 衰老在其中独占鳌头 人类对衰老的探究几乎从封建社会建立以来 就有所记载 然而 真正进入科学研究衰老的范畴 还是近20年的事 现在 国内外科学家对衰老的研究主要集中在哪些方面 从哪些角度进行研究 科学家都取得了怎样的成就 生命世界 衰老的科学研究策划案03 30 2006 生命世界 中国科学院主管 中国科学院植物研究所 中国植物学会和高等教育出版社联合主办 6 人为什么会衰老 7 统计资料表明 子女的寿命常与双亲的寿命有关 各种动物的最高寿限相当恒定 衰老进程由环境 外因 与遗传 内因 两大因素决定 8 1992年世界卫生组织人的寿命决定因素遗传因素15 社会经济因素10 医疗服务技术8 气候因素7 生活习惯 卫生行为 精神面貌 保健意识等60 Theresultsofhumantwinstudiessuggestthatonly20 30 ofthevariationinsurvivaltoanageofabout85yearsisdeterminedbygeneticsA M Herskindetal HumGenet97 319 1996 9 平均寿命主要与环境相关 物种最高寿限与遗传相关 不良环境可作用于遗传物质或其产物影响衰老进程 段建明等 DuanJM etal IntlJBiochemCellBiol37 2005 1407 1420 基因对寿命的影响 线虫 C elegans 研究首次严格证明 单基因突变即可影响寿命 clk基因与daf 2基因双突变 线虫寿命延长5倍 基因对衰老进程的主导性 10 人类 长寿基因的探索Puca AA ChildrensHosp 与Perls Thomas BostonUniv 等 Proc Natl Acad Sci USA 2001 报道 分析137组 308人 长寿同胞 百岁老人血样发现 四号染色体D4S1564 D代表DNA D后的数字表示染色体号 s代表节段segment s后的数字表示微卫星在染色体上的编号 位点与众不同 可能含有 长寿基因 Perls 一年以后见分晓 11 SebastianiP etal GeneticSignaturesofExceptionalLongevityinHumans 老寿星的遗传特征Science2010Jul21 Epub 1055 centenarians 1267 controls 分析结果 建立了以150SNPs single nucleotidepolymorphisms 为基础的分类模型 该模型用于另一组 百岁老人及其对照 正确率77 芯片分析显示 按差异SNP 或遗传特征 不同组合 可将90 的百岁老人分成19个群体 一种组合可能与某一老年病 e g dementia hypertension andcardiovasculardisease 易感性有关 或可由此将健康老人的表型分成不同亚型 新英格兰百岁老人研究中心 NewEnglandCentenarianStudy 12 老年医学基础是人口老龄化需求的前沿学科进行人类的衰老实验性研究 耗时费力 困难重重 用动物实验研究衰老 由于人与动物差别大 实验结果 只能借鉴 不能照搬 与细胞模型相互配合 可补动物实验之不足 衰老的实验性研究 成果累累 13 细胞生物的基本构成单位细胞衰老老年病发病的共同基础人成纤维细胞 人胚细胞可传60 70代 50岁成人细胞只能传10 20代 在体外培养可传代数 与供体年龄有关 供体年龄越大 传代越少 细胞衰老是个体衰老的微观模型 可部分体现个体衰老 理想状态 人类细胞衰老模型与动物实验相辅相成细胞衰老模型有非整体性与非生理性的局限性 如与动物整体实验相配合 可取长补短 相辅相成 14 细胞衰老 CellSenescence 生物衰老的基本单位老年病发病的共同基础 细胞衰老 老年退行性变 功能衰退 增殖能力下降 细胞数减少 脏器萎缩细胞衰老是造成个体衰老的主要原因之一 15 体外培养人类细胞衰老模型在研究人类衰老方面 具有不可取代的优点 无模式动物存在种族差异的缺点 无人体实验取材难 操作难 周期长等缺点M Kuro o Texas大学 Cellsenescencehasbeensuggestedtobedirectlyrelatedtosenescenceoflivingorganism includinghumans Cellular MolecularLifeSciences57 2000 695 697 16 衰老机制复杂 单一的衰老相关指标难以准确 特异地评估衰老程度 组建一套定量的细胞衰老生物学年龄指征 准确定量细胞衰老程度 可 1 研究各种因素对衰老进程的影响2 检验药物抗衰作用 为中药现代化提供技术支撑 细胞衰老程度如何评估 17 分子水平细胞衰老指征 端粒长度 细胞体外增殖能力 晚期糖基化终末产物 衰老相关 半乳糖苷酶活性 DNA损伤修复能力 DNA甲基化程度 线粒体DNA片段缺失 18 我国端粒与人类细胞衰老相关性的研究 端粒长度 人类体细胞的计时器 每增加1代龄 端粒长度减少约49bp 中国人外周血淋巴细胞的端粒长度每年平均缩短35bp 张宗玉等 生物化学杂志 1995 Southernblots Telomerelengths 细胞越老 端粒越短 电泳时跑得越快 19 人胚成纤维细胞体外培养代龄与细胞增殖速度的关系 细胞的体外增殖能力广泛应用于衰老研究 GrowthcurvesMTTassay 20 人胚肺二倍体成纤维细胞 绿色者为衰老细胞 衰老相关 半乳糖苷酶活性 衰老细胞 年轻细胞 SA galstaining 21 DNA损伤修复能力随增龄而下降 损伤前损伤修复 年轻细胞 衰老细胞 损伤前损伤修复 cometassay彗星试验 单细胞凝胶电泳 尾长 m 尾面积 总面积 尾越长 越高 损伤越重 22 晚期糖基化终末产物蛋白质糖基化与大分子交联 逐渐脱水 形成的一种具有黄棕色荧光的产物 DeterminationofAGE AdvancedGlycationEndproduct 23 从分子水平组建一套为国际所承认的细胞衰老生物学指征 我室在国外刊物的部分相关论文 DuanJM IntJBiochemCellBiol 2005 37 1407 1420ZhengWJ etal JBiolChem2004 279 31524 31532GuoSZ etal ExpCellRes2004 298 465 472HuangY etal JCellPhysiol 2004 201 483 491 ZhangXW etal Oncogene2003 22 2405 2416WangPC etal MechAgeDev2003 124 1025 1034DuanJM etal JBiolChem2001276 48325 48331 LiJH etal MechAgeDev1995 80 25 34 TangZQ etal MechAgeDev1994 73 57 67 基因水平细胞衰老指征 24 1 5 1 0 0 5 0 5 1 0 1 5 2 0倍 2 5倍 3 0倍 用cDNA芯片检测人二倍体成纤维细胞衰老基因表达谱的变化 HGEC 40S 含4096条人类基因 衰老表达差异较大的基因有117种 25 细胞衰老的基因表达谱研究衰老细胞与年轻细胞基因 4096条 芯片杂交信号强度散点图 2 巨球蛋白 在4096条人类基因的cDNA微阵列表达谱中发现年轻和衰老细胞中表达变化在5倍以上的基因有6种 其中 2 巨球蛋白基因不仅在衰老的成纤维细胞表达明显增高 在年轻细胞中的表达水平亦较其它5种基因高 易检出 易定量 青 老 26 衰老过程中基因表达谱的变化4096种中表达变化幅度 2 5倍的基因46种 下调的基因 参与细胞周期的基因等 上调的基因 细胞外基质有关基因等 挑选表达变化大的基因 以RT PCR技术对其再检测 27 衰老时表达下降的4种基因 28 衰老时表达增强的5种基因 优选 29 衰老过程中 2 巨球蛋白 p16Ink4a和p21Waf1基因表达与代龄关系 2 巨球蛋白 p16Ink4a p21Waf1 将 2 巨球蛋白 与众所公认的细胞衰老时表达增强的基因p16Ink4a及p21Waf1相比较 从中选出最适合作为衰老标志物的基因 30 Northernblot检测2BS细胞衰老过程中 2 巨球蛋白 alpha 2 macroglobulin 2M 的基因表达情况 GAPDH 2M 代龄28425262 细胞衰老标志基因的选定 31 结论 2 巨球蛋白基因表达 与体外培养倍增次数线性关系良好 易检出 易定量是一项很好的衰老生物学标志 并有望用于检测整体水平或组织细胞的衰老 马宏等 MaH etal ExpGerontol2004 32 衰老细胞核出现 衰老相关异染色质聚集位点 senescence associatedheterochromaticfoci SAHF 染色质在核中的分布 呈点状聚集而非均一分布李倩等 SAHF 细胞衰老生物学新标志 生物化学与生物物理进展2007 34 1123 1128 33 1 寻找影响细胞衰老的新基因发现 延缓衰老的CSIG与RDL证明 导入CSIG或RDL基因可延长细胞寿命 2 研究各种因素 如氧自由基 对衰老进程的影响3 用于研究已知基因对细胞衰老的影响发现 已知基因TOM1可加速衰老 抑制可延长细胞寿命证明 基因导入可影响细胞衰老 可加速 也可延缓 4 检验药物抗衰作用 为中药现代化提供技术支撑 细胞衰老指征的应用 34 为验证我室建立的衰老指标评价体系 评估抗衰新药 我们研究了黄芪碱HDTIC的抗衰作用 检验药物抗衰作用 为中药现代化提供技术支撑 能否确定被试物的延衰作用 能否比较被试物延衰作用的细微差别 35 黄芪碱同分异构体 以公认有延缓衰老作用的肌肽 carnosine 为阳性对照 以上述生物学指征进行定量比较 成果应用 结构差异 黄芪碱1 黄芪碱2 A HDTIC 1 B HDTIC 2 36 黄芪碱的抗衰效应强于肌肽 carnosine 黄芪碱 HDTIC 可延长细胞寿命20代 CPDs 成果应用 黄芪碱1 黄芪碱2 37 黄芪碱可减慢端粒 Kb数 缩短速度 成果应用 38 阳性 绿色 率随代龄的增加而增加 黄芪碱可降低衰老相关 半乳糖苷酶活性 28代 55代 1 0 M黄芪碱 2 56代 成果应用 0 1 M黄芪碱 1 58代 39 DNA损伤修复能力随增龄下降 损伤修复 损伤修复 修复良好 修复不良 黄芪碱可提高DNA损伤修复能力 成果应用 衰老细胞 年轻细胞 尾长 m 面积 总面积 对照122 42 6 2192 12 3 250 1 M黄芪碱 180 57 5 4470 82 7 511 0 M黄芪碱 281 83 9 3773 14 6 34 尾越长 越高 损伤越重 40 黄芪碱的抗衰效应强于肌肽 carnosine 黄芪碱1的抗衰效应强于黄芪碱2 黄芪碱 HDTIC 可减少晚期糖基化终末产物 AGEs 代龄 黄芪碱1 黄芪碱2 王培昌等 WangPC etal MechAgeDev2003ChinMedJ2008DNACellBiol2010 成果应用 41 人类细胞衰老相关基因的研究 42 细胞衰老基因通路 Rbp21Cip1p27Kip1 p16INK4ap53PTEN 细胞衰老 43 人类细胞衰老相关基因研究 p16Ink4a 44 Kiyone等 1998 认为 p16活性与端粒长度是决定人类细胞复制性衰老的关键 p16为何能影响细胞衰老 我研究室工作 p16是如何影响端粒长度与衰老进程的 是否影响了端粒酶的活性 抑制p16表达 可使细胞寿命 60余代 80余代 端粒缩短减慢结论 基因干预可影响细胞衰老进程 45 端粒平均长度 kb 年轻8 34 抑制8 18 增强7 12 衰老6 78 抑制p16 端粒缩短减慢 增强p16 端粒缩短加快 是否影响了端粒酶的活性 46 抑制p16 并未活化端粒酶 47 抑制p16 DNA修复能力增强 抑制p16 DNA修复能力增强 48 抑制p16 延缓细胞衰老的可能机制p16减少 细胞周期蛋白激酶 CDK4 活性高 Rb被磷酸化 失去活性 转录因子E2F活性高 多种生命必需基因能表达 维持细胞增殖速度 维持DNA损伤修复能力端粒缩短较慢 延缓细胞衰老 需证明Rb是否磷酸化 49 段建明等 DuanJM etal J Biol Chem 2001 Westernblot 抑制p16年轻对照中年衰老 50 p16影响细胞衰老机制抑制p16表达 CDK4活性 Rb蛋白 磷酸化 活性 E2F活性保持 多种生命必需基因表达 DNA修复能力维持 端粒缩短较慢 与端粒酶活性无关 延缓衰老 细胞寿命 增强p16基因表达 Rb保持活力 DNA修复能力 端粒缩短加快 衰老 细胞寿命 51 结论 p16基因是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节 可影响DNA损伤修复能力与端粒长度 它调节Rb蛋白的活性而起作用 2 巨球蛋白基因无此作用 52 衰老相关基因p21可通过转录因子Sp1促进p16INK4a的表达 薛丽香等 XueLX etal FEBSLett2004 564 199 204 衰老相关基因p21 p16高表达 细胞衰老 转录因子Sp1 衰老相关基因存在着相互影响 细胞衰老相关基因p21 53 入选 2002年中国十大科技进展 54 CawthonR M等 2003 端粒长短与人的寿命有关 发现血细胞端粒短的人寿命短 心脏病病死率是端粒长的人3 18倍 传染病病死率是端粒长的人8 54倍 NakashimaH等 2004 发现 人血白细胞端粒长度与心血管内皮损伤 动脉粥样硬化的关系密切 DemerathEW等 2004 报道 端粒短与老年糖尿病 创伤愈合慢 免疫功能下降 易生肿瘤有关 端粒长度与老年病易感性有关 细胞衰老不能替代整体衰老 但与整体衰老有关 与老年常见多发病有关 细胞衰老与整体衰老有关 55 老年人群的p16基因多态性与体能 Physicalfunction 显著相关 Melzer D Frayling TM Murray A etal 英 意 美 Acommonvariantofthep16 INK4a geneticregionisassociatedwithphysicalfunctioninolderpeopleMechAgeingDev128 5 6 370 377 2007938 aged65 80years 例英国老人 rs2811712SNPminorallele locatedbetweenthesharedp16 INK4a ARFlocusandp15 INK4b wasassociatedwithreducedphysicalimpairment Firstdirectevidence p16 INK4a ARF p15 INK4b geneticregionandsenescencemachineryareactiveinphysicalageinginheterogeneoushumanpopulations 56 p16在细胞衰老时表达 如成纤维细胞 角质细胞 上皮细胞 T淋巴细胞 内皮细胞 黑色素细胞 甚至可高于年轻时10倍以上 p16表达变化与整体衰老相关 人体衰老时它的表达在皮肤中随增龄持续增强 维氏综合征病人的皮肤成纤维细胞p16INK4A高于常人 DavisT 2004 ResslerS etal p16 INK4A isarobustinvivobiomarkerofcellularaginginhumanskin AgingCell5 5 379 389 2006 57 p16INK4a表达 是老年人造血功能 的重要原因干细胞衰老影响组织的维持与修复 老年人的骨髓对细胞毒耐受性差 易衰竭 研究表明 老年鼠造血干细胞更新能力 分化时间长 易凋亡 敲除p16 p19 衰老的上述不利影响减轻 有利于组织在衰老时的损伤修复 JanzenV etal HarvardUniv Stem cellageingmodifiedbythecyclin dependentkinaseinhibitorp16INK4aNature 443 7110 421 426 2006 58 干细胞衰老与p16表达增强密切相关年轻小鼠敲除p16后对其造血干细胞功能 免疫表型 归巢能力 增殖能力 自我更新能力 无影响 老年小鼠敲除p16 造血干细胞功能显著 优于同龄鼠 Janzen V Forkert R Fleming HE etal Stem cellageingmodifiedbythecyclin dependentkinaseinhibitorp16 INK4a NATURE443 7110 421 426 2006 59 胰岛再生能力与p16INK4a表达水平有关小鼠实验 衰老胰岛p16表达 其他细胞周期抑制物无此现象 p16转基因鼠衰老快 胰岛细胞增殖能力 毒物 胰岛愈老 生存率愈低毒素作用后 胰岛不可再生 p16表达 生存率与年龄无关毒素作用后 胰岛可再生结论p16表达 老年鼠胰岛增殖和再生能力 重要原因KrishnamurthyJ etal p16 INK4a inducesanage dependentdeclineinisletregenerativepotentialNature443 453 457 2006UnivNorthCarolina HarvardMedicalSchool 60 骨关节炎 老年病 软骨细胞p16表达 p16特异SiRNA转染导致的p16基因沉默可有效抑制关节软骨细胞衰老 恢复其功能 增强软骨细胞DNA合成与胶原蛋白合成能力 ZhouHW etal Rheumatology 2004 43 555 p16不仅与细胞衰老有关 与整体衰老亦有关 61 p16表达调控研究 62 绿色荧光蛋白量与其荧光强度成正比 绿色荧光蛋白量与其荧光强度成正比 280 622区段青 老差别的变化最大 不同长度p16调控区的启动活性分析 63 p16基因翻译起始信号ATG以远上游 491 485bp处存在我们称为ITSE INK4aTranscriptionSilenceElement p16转录沉寂元件 的负调控元件 64 结果 人2BS细胞p16基因上游存在一个由GAAGGT构成的负调控元件ITSE 且发现年轻细胞有24kDa蛋白与负调控元件结合 抑制p16表达 衰老细胞缺乏此蛋白质 用缺失突变删除该元件 能否使p16表达增强 65 定点缺失突变证明 ITSE是负调控元件 以分泌型碱性磷酸酶 SEAP 活性体现启动活性 删除前 删除后 年轻细胞的p16基因调控区在删除 522 482后启动活性反而增高 66 结论负调控机制减弱是p16在衰老细胞中高表达的重要原因 表现为负转录因子减少 发现序列为GAAGGT的负调控元件 位于p16基因翻译起始信号ATG以远上游 491 485bp处 发现p16的负转录因子 分子量约2 4万 汪维等 WangW etal JBiolChem 2001 276 52 48655 48661 67 负调控机制减弱是p16在衰老细胞中高表达的重要原因 表现为负转录因子减少 汪维等 WangW etal JBiolChem 2001 276 48655与衰老相关的p16转录 存在调控网络郑文婕等 ZhengWJ etal JBiolChem 2004 279 31524 间接负调Id1 吴军峰等 WuJF etal PlosOne2007 2 e164 直接正调Sp1 黄菁等 HuangJ etal PlosOne2008 3 e1710 间接负调SirT1 甘起霓等 GanQN etal JCellSci2008 121 2235 直接正调PPAR 周瑞等 ZhouR etal NucleicAcidsRes2009 37 5183 间接负调Lsh 李红凯等 Li HK etal Oncogene2010 Jun28网刊 直接正调HBP1 黄昱等 HuangY etal CellMolLifeSci2010 Aug25网刊 直接负调B myb 68 p16的转录后调控机制影响mRNA稳定性的RNA结合蛋白HuR 直接负调 AUF1 直接负调 AUF1与HuR与p16的mRNA 非翻译区结合 促降解 衰老时 p16的mRNA稳定性 王文恭等 WangWG etal EMBOreports2005 6 1常娜等 ChangN etal MolCellBiol2010 30 3875miR 24可抑制p16翻译 LalA etal PLoSONE2008 3 e1864 直接负调 69 细胞衰老相关新基因的研究 70 TOM1是一种溶酶体相关基因 在细胞衰老时高表达 首次揭示 TOM1基因与细胞衰老相关 促进TOM1表达可加速衰老 引起p16及p21表达 如抑制之 结果相反 加速衰老的TOM1 TargetofMyb 郭淑贞等 GuoSZetal ExpCellRes2004 298 465 472 衰老相关基因存在着相互影响 71 RDL基因的蛋白质产物具有延缓衰老作用发现其蛋白质分子中存在着 衰老相关结构域 这种作用可能是通过抑制细胞衰老主导基因p16的表达而实现 延缓衰老的RDL ReplicativeSenescenceDown regulatedLeo1 like 赵亮等 ZhaoL etal FASEBJ2005 19 521 532 衰老相关基因存在着相互影响 72 CSIG蛋白定位于核仁 在组织中广泛表达 心脏 骨骼肌 胎盘中表达较高 随细胞增龄表达下降 具有延缓细胞衰老的作用 CSIG通过抑制PTEN的合成 延缓衰老 马利伟等 MaLW etal MolCellBiol2008 28 6290 6301 延缓衰老的CSIG CellularSenescence InhibitedGene 73 整体衰老与细胞衰老分子连接点的研究 74 酵母中发现的 长寿基因 Sir Silencinginformationregulator 该基因产物Sir2 依赖NAD 去乙酰化酶 具有延寿作用 维持染色体稳定性 提高DNA修复能力 阻止染色体外环形DNA形成 75 76 人类Sir同源基因该家族有7个成员 包括Sirt Silentmatingtypeinformationregulation2homolog 1 7 其中SIRT1具有酵母Sir2的相似功能 耗氧量调节脂代谢 氧化 放射损伤耐受性对人类是否也有延寿作用 77 SIRT1可延缓细胞衰老进程 SIRT1或Resveratrol处理 p16 p27表达 Rb磷酸化细胞衰老SIRT1表达 翻译 PPAR 细胞衰老 PPAR 表达 细胞衰老 SIRT1 PPAR 表达 细胞衰老 人二倍体成纤维细胞研究 甘起霓等 GanQN etal JCellSci2008 28 6290 6301 黄菁等 HuangJ etal PlosOne2008 3 3 e1710 78 CR 热量限制 SIRT1 HuangJ etal PlosOne2008 PPAR Senescence GanQN etal JCellSci2008 p16INK4 热量限制延缓衰老的分子机理 Young 促表达 抑表达 Han LM etal NucleicAcidsRes2010 过氧化物酶体增殖体激活受体 79 结语衰老并非单一基因决定 而是一连串基因激活和阻抑及其通过各自产物相互作用的结果 环境损伤因素可影响遗传控制体系 加速衰老 对衰老进程起作用的基因 多数是日常生命活动有关基因 解旋酶 核纤层蛋白A p16 p21 p53 Klotho daf Clk 可对衰老进程起作用的基因未必在细胞正常衰老进程起作用 如端粒酶基因 p53 衰老时高表达的基因未必是对衰老进程起作用的基因 2M 在体外通过基因重组 长寿基因 与 衰老基因 是可以相互转变的 80 展望如何将从模式生物发现的衰老相关基因与人类衰老相联系 如何将早老症相关基因与正常衰老相联系 如何将细胞衰老相关基因与整体衰老相联系 机理研究衰老相关基因绝非一种 探索衰老相关新基因 81 生活习惯合理膳食戒烟 少酒适度节食多吃清除自由基食物体育锻炼心理卫生药物干预 健康长寿掌握在我们自己手中 82 美国人均寿命 Baker 1997 1800年前40岁左右1800年后50岁左右公共卫生条件改善20世纪初60余岁营养状况改善 医药业发展1940年70余岁抗生素应用1950年后近80岁疫苗使用与抢救技术提高1960年以来超80岁生活观念与方式的转变预测今后 抑制非酶糖基化可使平均寿命提高到90余岁 应用抗氧化剂 平均寿命将超过100岁 辅以激素与药物可使平均寿命近110岁 加上基因治疗 最终可使平均寿命达120岁 83 ISIWebofKnowledgeTheThomsonCorporation 衰老 AgingORAgeingORSenescence 文献检索 年份199520002005 文献篇数 5000 10000 7500 5 258 7 029 9 362 10年翻一番 衰老 研究气势旺盛 84 ISIWebofKnowledgeTheThomsonCorporation 发展迅猛生气勃勃 2009年衰老相关研究论文SCI收录量与2006年相比 高达3比1 衰老 AgingORAgeingORSenescence 文献检索ScienceTechnology Article年份篇数2009年26836 156592008年23015 133612007年19417 114792006年8349 4525 85 21世纪是健康老龄化的世纪 21世纪是人活百岁不是梦的世纪 86 衰老分子机理研究室2010年度业绩发表SCI论文10篇累计IF54 801其中IF 6 0论文6篇 责任作者均为本室成员 第1作者为本室研究生 获中华医学科技一等奖 第二完成单位 初评通过北京市科学技术一等奖 第二完成单位 国家科学技术二等奖 第二完成单位 获国家自然科学基金面上项目二项 青年基金项目一项目博士后基金一项 87 北京大学衰老研究中心2010年IF 6 0的论文 Han LM etal SIRT1isregulatedbyaPPAR SIRT1negativefeedbackloopassociatedwithsenescence NucleicAcidsRes 2010Jul25 Epubaheadofprint IF7 479 Yi J etal ReducednuclearexportofHuRmRNAbyHuRislinkedtothelossofHuRinreplicativesenescence