儿童慢性肾脏疾病早期筛查.ppt

儿童慢性肾脏疾病早期筛查 医科大学儿童医院 儿童慢性肾脏疾病背景介绍 慢性肾脏病 CKD 全球性公共健康问题进展致终末期肾病 ESRD 则必须肾替代或肾移植治疗给患儿家庭及社会带来沉重的负担全球肾脏透析费用不断增长 1990至2000年达5000亿美元2001至2010年将高达11000亿美元CKD的防治已经成为跨越国家 民族 政治的全球性的问题 关于CKD的流行病研究 国际 美国CDC根据1999 2004年数据 20岁以上人群CKD患病率高达16 8 1988 1994年14 5 2000年起 美国启动了针对CKD的高危人群 高血压 糖尿病患者或高血压 糖尿病及肾脏病患者的一级亲属 早期评价计划 KEEP 目的在于通过在高危人群中进行早期筛查来提高CKD的知晓率 改善临床预后 我国慢性肾脏病防治形势非常严峻 发病高 数个区域性慢性肾脏病流行病学调查结果 慢性肾脏病患病率10 左右 CKD已成为影响我国国民健康的主要疾病之一 知晓度低 对的CKD的认识集中在成人 对儿童的流行病学知之甚少 筛查预防措施缺乏 有效防治CKD关系到社会 经济的发展及社会和谐 CKD的定义 2002年 国际肾脏病协会明确提出 可以概括为肾脏损伤 血尿影像学及肾脏病理学检查异常 且时间超过3月 均可诊断为CKD 1 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3个月伴或不伴有肾小球滤过率 GFR 下降 肾脏病理学检查异常肾脏损伤 血 尿组分异常或 影像学检查异常 2 GFR 60ml min 1 73m2时间 3个月有或无肾脏损伤证据 美国肾脏学会按CKD肾损伤程度将病情以GFR分为5期 NKF K DOQI即Nationalkidneyfoundation sDiseaseKidneyOutcomesQualityinitiative 也有主张上述I期肾功正常 期肾功轻度损伤 实际上只是发现有蛋白尿或肾结构异常可不列入CKD CKD病因遗传变异代谢紊乱免疫异常感染药物梗阻环境污染等 我国儿童CKD最为常见的病因 肾小球疾病肾小球疾病的主要类型 原发性肾小球疾病 肾病综合征 PNS 为代表继发性肾小球疾病 紫癜肾炎 HSPN 为代表遗传性肾小球疾病 Alport s综合征为代表如果肾小球疾病的慢性化终将发生终末肾病 CKD的常见危险因素 1 我国小儿CKD主要原发病因为肾小球疾病住院儿童慢性肾功能衰竭 CRF 回顾性分析显示 慢性肾炎和肾病综合征起病占 50 故在我国应该以尿检分析作为筛查小儿CKD主要手段 1 心血管病 CVD CKD的主要死因在成人及儿童都是CVD CVD是CKD的主要危险因素 心脏疾病 包括心包疾病 心律不齐 心肌病 左室功能不全 冠心病 动脉硬化等 发生CVD的主要原因 1 心脏超负荷 心脏负荷受机械性 血流动力学影响 2 血管损伤与高血压 CKD时动脉粥样硬化 动脉硬化 高血压很常见 2 高血压是CKD独立危险因素之一儿童高血压病因以肾性高血压为主高血压又是儿童CKD的最常见的临床症状之一高血压在CKD患儿中患病率在40 50 左右故开展BP测量用于对小儿CKD流行病学研究提供了可能 3 蛋白尿 蛋白尿不只是CKD的一种指标而且是病情进展的反应 即使肾功能正常 如果蛋白尿达到肾病综合征表现的大量蛋白尿水平则表示有进行性的肾损伤 故应尽早发现蛋白尿 尽早治疗 有报道 ACEI使用3个月后若蛋白尿达1g d就可使GFR每年下降减慢至2ml min 治疗应尽可能使蛋白尿减轻 除药物治疗以外膳食干预也都很重要 理想疗效是蛋白尿 300mg m d 4 血脂异常 是肾功能恶化进展的危险因素是心血管疾病独立的危险因素肾功损伤与血脂异常的程度常是平行可致肾小球毛细血管内皮细胞 系膜细胞 足突受累 系膜细胞增生 系膜基质沉着 细胞因子 生长因子增加氧化应激增高 5 C 反应蛋白 CRP 是一个慢性血管损伤进展的敏感指标 其增高常与心血管事件有关是否可作为预测心血管事件的指标尚有争论CRP增高反应显性或隐性感染多方面的炎症指标CKD如果CRP持续增高 提示血管损伤在进展 6 贫血 贫血是CRF进展的一个独立的危险因素贫血时有低氧血症 可造成肾组织损伤 刺激肾小管产生转化生长因子p TGF p 或内皮素1而合成细胞外基质 由于氧消耗增加促进CKD进 促红细胞生成素 EPO 的应用使肾性贫血改善 增加了供氧 氧化应激减轻 而对肾小管细胞有保护作用 7 氧化应激 CKD时氧化应激增高 是由于ROS reactiveoxygenspecies 与抗氧化物质水平失调 可使肾功恶化 细胞外基质与纤维母细胞增生 促进了CKD发展 贫血 高血脂 慢性炎症可进一步促进氧化应激 8 高半胱氨酸血症 儿童CKD多有血半胱氨酸增高 半胱氨酸可促凝血的活性 直接损伤内皮细胞 半胱氨酸可能在肾内代谢血浓度随肾功恶化而增高有报道CKD患儿7岁以后血半胱氨酸才增高 并且似乎与肾功能改变无关 9 其他 环境改变是小儿CKD发病率增高的重要原因之一生活方式 环境相关铅 汞 镉 低出生体重 吸烟及维生素A缺乏等因素均可致小儿肾脏损伤肥胖是CKD的危险因素肥胖是导致CKD恶化或致ESRD的一个常见危险因素即使在超重者中 CKD发病风险也增大对肥胖儿童应密切监测CKD发病可能遗传因素 肾病家族史是CKD的易感因素先天性肾脏及泌尿道异常IgAN 家族聚集性发生率占14 50 小儿CRF 12 6 有家族史小管问质纤维化和肾单位数日的减少 均是CKD进展的因素之一 北美的研究指出 血清白蛋白55mg L 钙200mg L或红细胞压积 33 示已高危达到ESRD 儿童CKD早期常无明显症状 随病情进展GFR渐下降CKD早期诊断的指标主要包括 尿蛋白的检测GFR的评估应用影像学检查等对CKD的早期诊断 降低漏诊率具有重要意义 200重庆主城区及部分农村地区的小学随机整体抽样 总样本量在12240人 六个点 采取问卷调查 包括年龄 性别 民族 个人史 出生史 生活方式及饮食结构 疾病史 有无长期服药史 家族史 家庭经济状况等体格检查 测量血压 身高 体重辅助检查 尿试纸筛查血尿 蛋白尿 泌尿系超声检查等手段 首次进行了重庆地区儿童慢性肾脏疾病的流行病学研究 实验结果与分析 重庆地区儿童血尿发生率4 29 蛋白尿发生率0 99 脓尿发生率1 58 总阳性率6 49 CKD的相关危险因素包括 性别 年龄 高血压 肥胖 遗传史建立了尿白蛋白与尿肌酐比值 ACR 参考值 男性 14 7mg g女性 19 8mg gACR水平影响因素 年龄 收缩压 体块指数 BMI 吸烟等因素影响儿童ACR水平非影响因素 早产 出生体重 舒张压 地区等因素对ACR无明显影响 CKD最常见临床症状分析血尿 蛋白尿 GFR 影像学检查指标 一 血尿定义 尿中RBC量增多 以镜下血尿 离心尿红细胞 3个 H 肉眼血尿离心尿 10ml中段新鲜尿 1800r min离心5min后沉淀 弃上清留沉渣量0 2 0 3ml 混匀后置玻片上 覆以盖片高倍镜下镜检 十个视野 尿中RBC 3个 Hp 或尿红细胞 8000个 ml 单纯性血尿 除尿RBC增多外不伴有明显的水肿和高血压无或伴轻微蛋白尿 定性 定量 0 5g 24hr 肾功能正常的病例 二 血尿的诊断程序及注意事项 医生应思考的问题 1 是否为真性血尿 2 区别肾小球性血尿及非肾小球性血尿 3 应作那些辅助检查及其检查顺序 一 病史询问和体检 1 血尿表现 肉眼或镜下 持续性或发作性 发作间隔时间及其诱因2 年龄 5岁前起病的注意 薄基底膜病 Alport综合征3 家族史 高尿钙症及Alport综合征4 病前有无特殊药物 食物史 乙肝病史等5 体检 肿 血压 心 肝 外阴等 二 确定为真性血尿 1 尿液检查显微镜检测 确定真性血尿 Addis计数 RBC 50万 12小时为异常 尿隐血试验 注意假阳性 三 区别肾小球性非肾小球性血尿 1 尿中RBC形态检测 相差显微镜 取新鲜晨尿10ml 1500 2000r min离心5分钟 吸少许沉渣充满血细胞计数板 由两名技师分别在镜下观察红细胞形态 诊断标准为 1 均一性 细胞大小 形态一致 血红蛋白分布均匀 2 畸形性 大小不等 形态多样 有突起 胞内血红蛋白分布异常 3 混合性 样品中上述两类形态红细胞均未选到80 扫描电镜沉渣固定后染色油镜检查注意假阴性或假阳性 2 尿中RBC平均容积分布曲线 血细胞自动分析仪测定 峰值 外周血的RBC时 为非肾小球源性 曲线左移 峰值 外周血的RBC 72fl 为肾小球性血尿 3 尿红细胞显微电泳红细胞表面电荷丢失 肾小球性血尿电泳时间变短4 红细胞直径直接测定法肾小球性血尿其平均直径 时 提示肾小球性血尿可能 红细胞直径 7 8 5 m 四 相关实验室或辅助检查 1 非肾小球性血尿 选择中断尿培养 尿钙 尿肌酐 24小时尿钙定量 B超 静脉肾盂造影 CT检查等筛查2 肾小球性血尿 选择肾功能 血沉 24小时尿蛋白定量 血清补体等 必要时肾脏病理检测 三 蛋白尿 Proteinuria 定义 尿中蛋白成分和量发生异常尿蛋白定量 150mg 24h 定性阳性 一 蛋白尿的检测及临床意义 检测尿蛋白是早期发现CKD最方便 重要的检查手段 尿蛋白的排泌与肾脏病的类型有关 尿白蛋白的增加为糖尿病 肾小球疾病及高血压等导致CKD的敏感指标 低分子量蛋白增多为某些肾小管疾病的敏感指标 1 尿蛋白定性试验 尿蛋白定性为过筛性试验 常用磺基水杨酸法和干化学试带法 检测蛋白尿的敏感度为0 05 0 1g L 2 尿蛋白定量测定 24小时尿蛋白定量夜间尿做定量折算成24小时排出量 如夜间睡眠9小时 则测定值 24 9 即为24小时排出量 尿蛋白定量对肾疾病的诊断及疗效观察有重要意义 3 尿蛋白与肌酐比值测定 监测尿蛋白排出的可靠方法 这是因为尿蛋白与肌酐比值的测定 能够可靠的反映24小时尿蛋白量 具有快速 简便 精确特点 为临床上理想的定性 定量诊断蛋白尿和随访的指标 可以替代24hrUP 正常值 0 10 0 20重庆地区学龄儿童尿白蛋白与尿肌酐比值 ACR 参考值 男性 14 7mg g 女性 19 8mg g 4 尿微量转铁蛋白检测 转铁蛋白与白蛋白分子量相近 属中分子量蛋白质 但带负电荷较少 易通过肾小球滤过膜 微量转铁蛋白尿比白蛋白尿出现早微量转铁蛋白 尿肌酐的比值更为敏感尿转铁蛋白与肾小管损害的蛋白质明显相关 故作为早期肾脏损害的指标 采用免疫扩散检测 5 尿微量白蛋白测定 定义 尿白蛋白排泄率在20 g min 200 g min或尿白蛋白排泄量 15mg L时 确定为微量白蛋白尿 微量白蛋白尿可作为早期肾小球损害的指标之一 采用放射免疫法测定 6 尿中粘蛋白的测定 方法 将尿液强酸化后出现混浊沉淀 再加10 的氢氧化钠 若混浊沉淀溶解 表明有粘蛋白存在 尿道炎症或泌尿系统粘膜受刺激时 粘蛋白分泌增加 7 本周氏蛋白尿测定 本周氏蛋白的特点是加热 40 60 凝固 达沸点凝块消失 冷却后 40 60 又复出现凝固现象 亦称凝溶蛋白 是免疫球蛋白的轻链 分子量小 可自由通过肾小球滤过膜进入尿液 尿中出现本周氏蛋白 提示多发性骨髓瘤和轻链病 8 尿液Tamm Horsfall蛋白测定 粘蛋白的一种 Tamm及Horsfall于1951年发现 由Henle袢升支与远曲小管的上皮合成 正常人有少量排入尿中 各种原因 如梗阻 炎症 自身免疫性疾患等 引起肾 主要是肾小管损伤时 尿中排出量增多 与肾受损程度相一致 小管损伤极其严重如慢性肾衰时 尿THP排除持续减少 用酶联免疫吸附法或放射免疫法测定 9 尿液 2微球蛋白 2 MG 测定 人类白细胞表面抗原 HLA 的一亚单位 分子量为11 800d 由99个氨基酸组成 主要成在于血浆 尿 脑脊液 唾液及初乳中 2MG可自由通过肾小球滤过膜 肾小球滤过功能下降时 血中 2MG升高 尿中含量减少 2MG经肾小球滤出后 99 将在肾小管被重吸收 因此 肾小管功能下降时 2MG重吸收减少 尿中水平增高 2MG来源增多影响 2MG检测结果 如自身免疫性疾病 红斑狼疮 活动期 造血系统恶性肿瘤 慢性淋巴细胞性白血病 时 因 2M合成加快 血清 2MG增加 尿中 2M含量也可增高 用酶免疫或放射免疫法测定 10 其它检查 尿培养了解泌尿道感染情况肾功能 尿酶测定了解肾小球或小管功能状态 静脉肾盂造影 肾B超了解肾脏 膀胱大小 形态 对判断泌尿道畸形结石或积水等有诊断价值 肾活检直接了解肾小球 肾小管病变的病理类型及损伤程度 帮助诊断 判断预后 四 评估GFR 计算GFR能对肾功能进行最好的评估2002年KDOQI制定的指南指出 无其它肾损伤的证据 但GFR 60ml min 1 73m2 时正常肾功能丧失的50 此时易发生并发症 计算GFR能对肾功能进行最好的评估 儿童和青少年个体更明确正常GFR水平可随年龄 性别和体格而变化 注意评价饮食及营养状况 Cystatin 血清胱抑素 C 定义 也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 微量蛋白及 后球蛋白低分子量 碱性非糖化蛋白质 分子量为13 3KDa122个aa残基组成 可由机体所有有核细胞产生产生率恒定 特点 1 CysC血清浓度与GFR的相关性最好 它是低分子量蛋白质中与GFR最相关的内源性标志物 2 CysC蛋白具有产生率及释放入血速率恒定 3 CysC能自由通过肾小球滤过 在近曲小管全部重吸收并迅速代谢分解 不和其他蛋白形成复合物 4 CysC血清浓度变化不受炎症 感染 肿瘤及肝功能等因素的影响 与性别 饮食 体表面积 肌肉量无关 用途 是检验肾小球滤过率 CysC血清浓度与肾功能损害程度高度相关 能够准确反映人体GFR的变化是检测早期肾病的指标之一 替代了传统的血尿素 肌酐测定等成为首选的肾功能评价指标 五 影像学检查早期检查CKD的技术 超声波 X线 螺旋CT及磁共振 MRI 并有利于CKD原发病的诊断超声波 无创技术 简便 有效大部分肾脏病种 先天性或遗传性疾病肾功能不全代偿期 肾脏声像可无明显异常失代偿后 肾脏缩小 轮廓欠清 肾实质光点增粗 皮髓质分界不清等表 x线检查 肾盂积水 膀胱输尿管反流 肾结石 结核 多囊 肾 肾发育不全和不良 肾脏位置异常及CKD时肾源性骨病的诊断 螺旋CT 磁共振 MRI 适用于肾脏肿瘤 外伤 血管病变 肾先天畸形等 四 儿童血尿 蛋白尿常见的原因 一 肾小球性血尿 1 链球菌感染后肾炎血尿少尿 无尿高血压链感证据及血C3 CH50等助诊 2 迁延性肾炎 常常有急性肾炎过程 病程迁延1年以上部分病人隐匿起病 病程也应在6月以上病程迁延 肾功能正常 3 急进性肾炎及慢性肾炎 血尿可以是其重要的临床症状起病形式不同明显的蛋白尿及高血压和肾功能异常可以作为重要的鉴别指征 新月体性肾小球肾炎 细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部 图中8点处可见粉红色纤维蛋白沉积物 Massonx260 硬化性肾小球肾炎晚期 肾皮质中有2个几乎完全硬化的肾小球和1个节段性硬化的肾小球 肾小管萎缩 扩张 PASx100 4 IgA肾病 是儿童常见的血尿原因主要表现 为发作性血尿或单纯镜下血尿 多因上感和运动诱发诊断 依靠肾活检光镜下表现为系膜增生性肾炎免疫荧光显示系膜区以IgA沉积为主预后 部分将发展为急 慢性肾功能不全 Berger病 IgA肾病 显示肾小球系膜增宽及轻度细胞增生 近肾小球处可见一些萎缩的肾小管 PASx260 IgA肾病 节段性细胞增生及硬化并与肾球囊粘连 同时可见系膜增生 PASx260 Berger病 显示系膜区细胞增生及小的电子致密沉积物 EMx8600 IgA肾病 IgA沿毛细血管袢及系膜沉积 IFx410 5 Alport综合征 病因 X连锁显性遗传者为主 也有X连锁隐性遗传者 即X染色体长臂Xq22 是基因COL4A5突变 影响 型胶元 5链合成而致 临床 以血尿 神经性耳聋 高频区听力进行性减退 眼部异常 进行性肾功能减退为特点 病理特征 电镜下肾小球基底膜 GBM 致密层厚薄不均 并有分层 断裂 间质泡沫细胞 Alport综合征 肾小球基膜的典型改变 上方的毛细血管和部分下方的毛细血管显示致密层增厚并撕裂成多层 层与层之间见许多致密小颗粒 下方毛细血管基膜 BM 的左侧变薄 EMx1300 6 薄基底膜病 特点 良性血尿 单纯蛋白尿随访肾功能正常家族史肾小球基底膜弥漫性菲薄 无电子致密物遗传性肾脏病 常染色体显性 薄基膜综合征 肾小球外周基膜 bm 致密层明显变薄 系膜上方的致密层 双下角 增厚 EMx9900 注意两个问题 1 与Alport综合征鉴别青少年肾功能进行性减退男性多神经性耳聋 眼异常阳性家族史肾间质泡沫细胞 GMB厚薄不均 多层结构 致密颗粒 2 薄基底膜病主要以血尿为主 合并蛋白尿存在时注意排除合并疾病 3 基底膜菲薄合并其它疾患如 IgA肾病 系膜增生肾炎 7 继发性肾小球疾患所致血尿 蛋白尿 紫癜性肾炎狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎其它 结缔组织病 内分泌疾病及全身性疾病肾损害 二 非肾小球性血尿 1 胡桃夹现象 定义 胡桃夹现象是指左肾静脉受压而引发的临床症状者 解剖 左肾静脉行经腹主动脉和肠系膜上动脉之夹角间特点 1 左肾静脉受压 2 引流睾丸或卵巢的静脉淤血 3 左精索静脉曲张 1972年DeSchepper报告 临床特点 1 非肾小球性血尿 2 膀胱镜下可见血尿来自左输尿管一侧 3 B超或CT示左肾静脉受压 4 血管造影除见左肾静脉受压外 还可检测左肾静脉与下腔静脉压 5 静脉肾盂造影在输尿管周围可见曲张静脉的压迹 6 以血尿为主 合并蛋白尿存在时必须排除合并疾病注意 诊断胡桃夹现象时 应慎重除外器质性肾脏病 影像学表现CT轴位图像 可显示位于肠系膜上动脉和腹主动脉之间的左肾静脉受压狭窄 压迫边缘清楚 整齐 狭窄前静脉扩张 直径可达狭窄段2倍以上多层螺旋CT重建图像 可显示左肾静脉位于肠系膜上动脉和腹主动脉之间的狭窄段和其前的扩张段 还可显示左肾静脉与肠系膜上动脉和腹主动脉之间的三维空间关系 测量左肾静脉狭窄段长度 2 高钙尿症 定义 正常饮食情况下 24hr尿钙排出 0 1mmol Kg 4mg Kg 血钙在正常水平 除外其他继发因素 病因不明者 特发性高钙尿症常与高尿酸尿症并存临床特点 血尿 反复泌尿道感染 结石 多饮多尿 继发生长期骨的稀疏 矮小 结石 无明确蛋白尿 高钙尿症的诊断依据 1 非肾小球性血尿 2 尿钙 尿肌酐 以mg mg计 0 2 婴儿期比例更高 3 24小时尿钙 4mg Kg 4 除外继发性高尿钙 5 对特发性高尿钙症应进一步区别分型 3 尿路感染 血尿 WBC尿 上尿路感染时蛋白尿出现 尿频 尿急 尿疼 遗尿感染中毒症状诊断 尿培养 4 泌尿道畸形 反复出现非肾小球性血尿注意除外泌尿道畸形 多囊肾 5 药物 感冒通 在服药后数小时 30小时出现全程肉眼血尿 尿红细胞形态呈均一型 停药后血尿迅速消失 血尿持续 3天 发病机理不清楚 可能与双氯灭痛或过敏反应有关药物导致间质损伤时 NAG酶 R GT早期增高安乃静口服 吡哌酸超剂量口服及静脉注射先锋 6 其它 泌尿道结石肿瘤外伤肾囊肿肾盂积水 三 蛋白尿的诊断思考 1 一过性蛋白尿 功能性蛋白尿 体内或体外某些刺激因素使正常肾脏发生短暂血液动力学变