失眠的规范化诊治

失眠的规范化诊治,中国协和医科大学北京协和医院 神经科黄颜,内容,睡眠觉醒的生理机制失眠的病因失眠的治疗,睡眠调节的基本假说,Homeostasis Regulation 稳态调节Circadian Rhythm 昼夜节律调节Sleep Architecture 睡眠结构,4,睡眠/觉醒的调控机制_,内稳态系统（睡眠压力）,昼夜节律系统,睡眠的昼夜节律系统,内在生理时钟维持约24小时的睡眠觉醒循环内在生理时钟的中枢：下视丘,6,觉醒/睡眠系统_,7,调节睡眠/觉醒的神经递质:,WakeNorepinephrineSerotoninAcetylcholineHistamine Orexin/hypocretin,SleepAdenosine-aminobutyric acid (GABA)GalaninMelatonin,Awake,Stages,成年人的睡眠周期,REM,REM,REM,REM,REM,1,2,3,4,012345678,Hours in Sleep,睡眠的生理意义,NREM睡眠促进生长，消除疲劳，恢复体力REM睡眠脑发育有关，学习与记忆与心脑血管病发生有关选择性剥夺REM睡眠，可引起情绪和精神异常,睡眠的年龄特征与个体差异,人体对睡眠的要求是青壮年一夜睡小时小时，少年幼儿增加小时小时，老年人减少小时小时，这是不同年龄段对睡眠量（时间）的要求。,睡眠的年龄特征与个体差异,2005新版国际睡眠障碍性疾患分类,失眠 与呼吸相关的睡眠障碍 中枢性白天过度嗜睡 昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍 睡眠行为障碍睡眠相关的运动障碍 独立症候群，正常变异及尚未明确的问题 其他睡眠障碍,失眠的诊断,失眠的病史采集 临床症状； 睡眠习惯（患者本人及配偶）；体格检查（躯体、精神、心理）失眠的评估 量表评估 多导睡眠监测,什么是失眠,失眠症状,头昏、精神不振、嗜睡,入睡困难,易醒早醒,睡眠质量下降,失眠,定义：失眠通常指患者对睡眠时间和（或）质量不能满足，并影响白天社会功能的一种主观体验。临床常见的失眠的形式有：睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟睡眠维持困难：夜间觉醒次数2次或凌晨早醒睡眠质量下降：睡眠浅、多梦总睡眠时间缩短：通常小于6小时日间残留效应：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等,按病程分为：,失眠原因,原发性失眠共病性失眠,导致失眠的各种因素,Buysse DJ, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1351-1360.,多种因素可能引发老年人的睡眠问题,21,浅度睡眠(N1/N2)时长增加，快动眼睡眠及慢波睡眠比重减少，而SWS是组织代谢恢复的核心,常伴随关节炎、慢性疼痛、抑郁等，高血压、胃肠道问题、泌尿系统问题、骨关节炎、髋损伤、呼吸系统疾病及其他睡眠障碍都可能增加失眠的风险,除作用于精神系统的药物外，/阻滞剂、茶碱、沙丁胺醇、伪麻黄碱、糖皮质激素、甲状腺激素等都可能引起失眠,白天睡眠过多且睡眠睡眠时间不固定、存在某些不良生活习惯，如睡前引用咖啡、浓茶、剧烈运动等,1. Crowley K et al. Neuropsychol Rev. 2011 Mar;21(1):41-53. 2. Siddiqui et al. Aging and lung disease respiratory medcine 2012, pp 173-188. 3. 陈果果等. 全科护理. 2011;9(3):747.,疾病,药物,生活,生理,失眠治疗策略,1.刘海娟等. 中国老年学杂志. 2010:30(8):2198-200. 2. Crowley K et al. Neuropsychol Rev. 2011 Mar;21(1):41-53. 3. Siddiqui et al. Aging and lung disease respiratory medcine 2012, pp 173-188. 4. 陈果果等. 全科护理. 2011;9(3):747.,22,失眠治疗需针对症状和病因，结合使用非药物干预和药物治疗,失眠的治疗,有效的治疗健康的睡眠习惯认知行为治疗安眠药其它治疗,睡眠卫生守则日常简单易行的失眠行为干预,Siddiqui et al. Aging and lung disease respiratory medcine 2012, pp 173-188.,24,不要在床上待过多的时间维持固定的睡觉/起床时间如果不能入睡就起床将午睡时间限制在30分钟以内日常锻炼增加户外时间，尤其是一天中较晚的时候，不要戴太阳眼镜增加在有光环境下的时间入眠之间适量进食（牛奶、面包等）避免在午后摄入咖啡因、烟草和酒精限制夜间喝水量,认知+行为干预：失眠患者的非药物干预,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,25,睡眠卫生教育认知行为治疗（CBT-I）,松弛疗法刺激控制疗法睡眠限制疗法,对于亚急性或慢性失眠患者，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗,失眠的药物治疗,苯二氮卓类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs） 分为经典的苯二氮卓类药物（benzodiazepine drugs, BZDs）和非苯二氮卓类药物（benzodiazepine drugs, non-BZDs）具有催眠效果的抗抑郁药物褪黑素受体激动剂,镇静催眠药物的发展,20世纪初,巴比妥类药物,苯二氮卓类药物受体,非苯二氮类药物1受体,褪黑素受体激动剂M1和M2受体,60年代,80-90年代,2005年,苯二氮卓类药物的作用机制,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,苯二氮卓类药物,在20世纪60年代开始使用。主要特征有：非选择性拮抗GABA-BZDA（氨基丁酸苯二氮卓）复合受体，具有镇静、肌松和抗惊厥的作用；通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；不良反应及并发症较明确，包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征长期大量使用会产生耐受性和依赖性。,非苯二氮卓类催眠药物,在20世纪80年代出现，主要有唑吡坦、 佐匹克隆和扎来普隆，其主要特征：选择性拮抗GABA-BZD A复合受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗惊厥作用不影响健康者的正常睡眠结构，并可改善患者的睡眠结构治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆一般不产生失眠反弹和戒断综合征。,Impact on Sleep Architecture,慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗,患者根据睡眠需求按需服用,预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,中国成人失眠诊断与治疗指南,服用安眠药可能会导致早产、低体重儿。还可能出现新生儿哺乳困难、黄疸和嗜睡。胎儿畸形的发病率未见显著升高动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用唑吡坦(IV级推荐)推荐非药物干预手段(I级推荐),安全性,安眠药,哺乳期,妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,服用安眠药注意事项,有心脏、肝脏及肾脏障碍者。安眠药主要在肝脏转化，由肾脏排除，肝肾疾病患者不宜服用安眠药。急性闭角型青光眼、重症肌无力及睡眠呼吸暂停的患者。这些患者服用安眠药时，症状会急剧恶化或加重。刚喝过酒的人。酒精和安眠药一样有抑制中枢神经作用，不要同时使用，以免中枢神经过度抑制造成伤害。,选择性褪黑素受体激动剂,雷美尔通 Ramelteon (Rozerem)褪黑素受体激动剂多为选择性激动褪黑素MT1和MT2受体，且与受体亲和力较褪黑素高。 MT1受体激活可抑制视交叉上核（SCN）神经元的活动，减弱SCN发送的觉醒信号，减弱生物钟或“起搏点”的促觉醒作用，使睡眠信号占优势，诱导睡眠发生。MT2受体激活使SCN产生生物反馈信号，调节正常睡眠觉醒周期的时相转换和昼夜生物节律效应。,选择性褪黑素受体激动剂,FDA approved for sleep onset insomniaNo limitation on duration of useNon-sedatingSingle dose: 8 mgTake about 30 minutes prior to bedtimeHalf-life: 1-2.6 hrs,SELECTIVE MELATONIN RECEPTOR AGONIST,Adverse eventsSomnolenceDizzinessFatigueAvoid with hepatic impairment,NEUROLOGY,抗抑郁药物的应用,Walsh et al, 2005,美国失眠药物应用排行榜,失眠药物处方第一,美国基层医疗机构就医纪录（96-02年）3亿次诊断失眠处方药曲唑酮 32.0% ；扎来普隆/唑吡坦 28.5%,美国成人用于失眠的处方药物：1999-2010,常用的用于失眠的处方药物：苯二氮受体激动剂：右佐匹克隆、唑吡坦、艾司唑仑、三唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮）巴比妥类：异戊巴比妥、水合氯醛多塞平、喹硫平、雷美替胺、曲唑酮（美时玉）3%的成年人在此前一月使用过这些药物曲唑酮（美时玉）和唑吡坦是最常用的失眠药物2009-2010年较1999-2000使用量明显增加合并使用另一种镇静药物比例升高，占55%以上，有3%超过3种镇静药物同时使用镇静催眠药物和阿片类物质24%，合并非镇静催眠药物占95%,Bertisch SM et al. Sleep. 2014,37(2):343-9,曲唑酮在美国处方药销售排名逐年上升2012年排名15位,www.PharmacyT,在美国处方量多的原因？,胃肠道不适,性功能障碍焦虑、失眠,抗焦虑,对5-TH受体亚型兴奋无选择性,阻断5-HT的再摄取有选择性,SSRIs药物作用机制,常用抗抑郁药物失眠的发生率,Practical management of the side effects of psychotropic drugs M. New York: Marcel Dekker Inc.1999.,失眠平均发生率,激活5-HT2 受体的SSRIs/SNRIs,引起失眠和睡眠结构的改变 增加觉醒次数，减少慢波睡眠 减少睡眠时间，降低睡眠效率,帕罗西汀,氟西汀,舍曲林,氟伏沙明,阻断H1受体镇静、安眠作用受体阻滞改善性功能,抑制5-HT的再吸收,拮抗5-HT2受体,美时玉作用机制,缓解抑郁，控制焦虑,改善睡眠，性功能障碍,5羟色胺（5-HT）,美时玉,Fagiolini A, et al. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs 2012, 26: 103349. Griend JPV & Anderson SL. Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia. J Am Pharm Assoc 2012，52: e210e219.Bossini L, et al. Off-label uses of trazodone: a review. Expert Opin Pharmacother 2012 13(12):1707-17.,低于抗抑郁量时，TZ拮抗5-HT2A、H1和1催眠TZ的睡眠诱导效应乃因其阻断H1，同时因5-HT2A和1拮抗而增强,美时玉治疗失眠,美时玉治疗失眠阻断H1,对H1的拮抗作用诱导强镇静，治疗头几天即可改善睡眠。此作用可能诱导次日残留效应和日间过度镇静，尤其当半衰期长时，这是米安色林和米氮平（半衰期最长的镇静性Ads）治疗期间的突出问题镇静导致日间体能活动减少降低睡眠内稳态驱动。这可能是用此类药经几周好睡眠促进后患者开始经历差睡眠的原因阻断H1也增加食欲和体重。在米安色林和米氮平治疗的前4-12w内，体重增加可达1.282.20 kg，但曲唑酮（美时玉 ）治疗期间（主要阻断5-HT2A，对H1作用适中）体重增加为-0.94 0.54 kg,Wichniak A, et al. Sleep and antidepressant treatment. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 5802-17.,美时玉治疗失眠阻断5-HT2A,阻断5-HT2A 不但改善睡眠连续性，也增加SWS这是镇静性Ads对催眠药的优势催眠药改善睡眠连续性强，但主要通过增加N2实现。然而，催眠药治疗期间可诱导sEEGs的慢波活动降低，尤其是用BZs治疗期间（唑吡坦和佐匹克隆治疗程度较轻）在所有镇静性Ads中，曲唑酮（美时玉 ）对5-HT2A能力最强。这可显著增加SWS、缩短SL、促进睡眠连续性、不抑制REMS（这与普通Ads相反）其他镇静性Ads（奈法唑酮、米氮平和曲米替林）治疗也不减少REMS,Wichniak A, et al. Sleep and antidepressant treatment. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 5802-17.Wiegand MH. Antidepressants for the Treatment of Insomnia: A Suitable Approach? Drugs 2008; 68 (17): 2411-2417,若Ads用于治疗失眠，则镇静性的要优先于激活制剂。通常，优先选无强胆碱能活性药。阻断5-HT2A/2C药优先于仅阻断组胺受体引起镇静特性的药物,常用抗抑郁剂对睡眠结构的影响,Downloaded from the American Family Physician Web site at /afp.American Family Physician 2011,曲唑酮改善睡眠连续性,已知增加慢波睡眠的药物,Walsh JK. J Clinical Sleep Medicine. 2009, 5(2): S27-32,单用咖啡因和美时玉或唑吡坦联合咖啡因对健康受试者睡眠阶段和睡眠结构的影响,Journal of Psychopharmacology 23(5) (2009) 48749452,研究目的：单用咖啡因及两种不同的促睡眠药物（曲唑酮，唑吡坦）分别联用咖啡因对睡眠结构和脑电图（EEG）的影响研究方法：双盲对照研究 安慰剂组 咖啡因（150mg）组 咖啡因+唑吡坦（10mg）组 咖啡因+曲唑酮（100mg）组,53,结论,单用咖啡因会延长睡眠潜伏期推迟睡眠，减少总睡眠时间（TST），导致睡眠S2期显著增加，S3减少（Delta 波和 Theta 波减少）唑吡坦与咖啡因联用，可以提高睡眠效率，不能显著改善睡眠S3期结构；曲唑酮与咖啡因联用，可以提高睡眠效率，增加睡眠总时间，增加S3期睡眠，减少觉醒次数。,54,曲唑酮可以改善睡眠结构，提高睡眠质量,曲唑酮（美时玉）治疗SSRIs/SNRIs引起的失眠,治疗后较治疗前的变化,Kaynak H, et al. Sleep Medicine 2004; 5:15-20.,美时玉治疗原发性失眠,J. Sleep Res. (2011) 20, 552558,J. Sleep Res. (2011) 20, 552558,美时玉治疗原发性失眠,曲唑酮可有效治疗原发性失眠，解决患者睡眠维持困难,Camargos EF, et al. Trazodone for the treatment of sleep disorders in dementia. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(1):44-49,流调显示：任何阶段的AD睡眠障碍（SD）达40%评估178例AD（114; 64%）和其它痴呆的SD和药物使用 研究为期1年：68 例(38.2%) 有SD，其中85%的SD用催眠镇静药。曲唑酮使用最多（35例），有效65.7%曲唑酮显示是痴呆SD者好的治疗选项,曲唑酮睡前使用：34例50 mg/d、1例100 mg/d。没有自发报告的副作用。,Owens JA, et al. Use of pharmacotherapy for insomnia in child psychiatry practice: A national survey. Sleep Med 2010, 11: 692700.,目的：邮件调查美国儿童和青少年精神病学会会员6018结果：收到1273例，1/3学龄和青少年患者失眠是主要问题的，其中1/4以上接受失眠药物曲唑酮是儿童情绪(78%)和焦虑障碍(72%)最常处方的失眠药,Frequency of problem insomnia,医生一个月内接诊有明确失眠为主诉的患者比例多，随年龄而增加,Medication strategies,对于报告失眠为主要问题的患者中，反馈者报告用药物：学龄前17% 、学龄后1/4,Khazaie H, et al. Insomnia treatment in the third trimester of pregnancy reduces postpartum depression symptoms: A randomized clinical trial. Psychiatry Res 2013, 210: 9015.,曲唑酮和苯海拉明改善治疗6周后的睡眠,曲唑酮和苯海拉明组产后2和6周抑郁症状轻,结论：孕晚期曲唑酮或苯海拉明治疗失眠可能预防PPD,评估孕晚期失眠治疗影响产后抑郁（PPD）症状54例失眠孕妇，择受 曲唑酮50 mg qn，或苯海拉明 25 mg qn或pla基线、治疗2和6周Actigraphy评估睡眠质量，产后2和6周DSM-IV、 Edinburgh PPD量表 (EPDS)评估抑郁,几个研究证明孕期T曲唑酮治疗抑郁不增加出生缺陷（似普通人群的13%）、母乳暴露有限,Tanimukai H , et al. An Observational Study of Insomnia and Nightmare Treated With Trazodone in Patients With Advanced Cancer. American Journal of Hospice & Palliative Medicine 2012, 30(4) 359-62.,20082011，用曲唑酮治疗30例癌症患者（伴或不伴梦魇）15例有效 (50%)。4例严重梦魇2例有效Trazodone may be an effective drug for the treatment of insomnia and nightmares in patients with advanced cancer,62,米氮平、曲唑酮或安慰剂多次给药对健康志愿者驾驶能力与认知功能的影响-试验设计,曲唑酮 25 mg QD （N=15） 连续用药8天,获得驾照时间5年；经常开车，至少5000 km/年,洗脱期不少于7天,洗脱期不少于7天,三种交叉方式,Sasada K et al. Effects of repeated dosing with mirtazapine, trazodone, or placebo on driving performance and cognitive function in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol. 2013 May; 28(3): 281-6. doi: 10.1002/hup. 2321. Epub 2013 May 10.,结果：与曲唑酮相比，服用米氮平后第二天，道路跟踪任务中侧卧位的标准差会明显增大，与曲唑酮和安慰剂相比，服用米氮平后，斯坦福嗜睡量表评分会明显增高。 结论：米氮平会影响路径跟踪能力，并增强嗜睡； 曲唑酮单次给药或多次给药后对驾驶能力或认知能力无影响。,米氮平、曲唑酮或安慰剂多次给药对健康志愿者驾驶能力与认知功能的影响-试验结果与结论,Sasada K et al. Effects of repeated dosing with mirtazapine, trazodone, or placebo on driving performance and cognitive function in healthy volunteers. Hum Psychopharmacol. 2013 May; 28(3): 281-6. doi: 10.1002/hup. 2321. Epub 2013 May 10.,美时玉专家共识,Expert Opin. Pharmacother. (2012) 13(12),内容：曲唑酮最常见标签外使用的安全性和耐受性研究。方法：PubMed检索1970-2012年曲唑酮有关的临床应用，文献包括随机安慰剂对照试验，临床试验，荟萃分析等,美时玉专家共识,1、 曲唑酮最常见的原因是作为标签外用药用于治疗原发性或继发性失眠， 尽管FDA批准它只用于治疗伴有或不伴有焦虑症状的抑郁症；2、 曲唑酮联合SSRIs类药物可以预防或治疗SSRI药物的副作用，如焦虑， 失眠，性功能障碍，以及增加SSRIs类药物抗抑郁活性； 3 、曲唑酮被证明能有效治疗焦虑症；4、 由于曲唑酮抗焦虑作用，使抑郁患者睡眠正常化，以及无其他催眠药物 成瘾性和依赖性，曲唑酮广泛用于取代苯二氮卓类药物；5、其他标签外用途包括：治疗苯二氮卓类药物/酒精依赖，纤维肌痛中枢神经系统退行性疾病（痴呆和其他行为障碍），精神分裂症，慢性疼痛病和糖