MHC移植免疫

MHC与移植免疫,主要组织相容性复合体及其编码分子MHC & HLA,3,骨髓移植与HLA配型,4,T细胞识别的表位具有MHC限制性,5,MHC及其编码分子,MHC的概念 HLA的基因结构及遗传特点 MHC分子结构及生物学功能 HLA与临床医学,什么是MHC、HLA？,MHC 主要组织相容性复合体Major Histocompatibility ComplexHLA 人白细胞抗原Human Leukocyte Antigen,6,7,主要组织相容性抗原,组织相容性(histocompatibility): 指器官或组织移植时供受双方相互接受的程度组织相容性抗原(移植抗原) (histocompatibility antigen) :代表个体差异，引起移植排斥的同种异型抗原主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen)引起急性移植排斥反应的同种异型抗原,8,主要组织相容性抗原复合体,主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen)引起急性移植排斥反应的同种异型抗原,MHC是编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因复合体。,基因编码,抗原分子,9,主要组织相容性抗原,MHC 主要组织相容性复合体,基因：基因群/复合体,蛋白质：抗原/分子,人类的主要组织相容性抗原最早在人白细胞上发现，因此被成为人白细胞抗原 (HLA),编码人白细胞抗原 (HLA)的即是人MHC，称为HLA基因/HLA基因复合体,人白细胞抗原 (HLA) HLA抗原、HLA分子,10,人类MHCHLA复合体小鼠MHCH2复合体大鼠MHCRT1兔 MHCRLA猪 MHCSLA猩猩MHCChLA,11,定义：MHC是编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。功能：是存在于大部分脊椎动物基因组中的一个基因家族，与移植排斥、免疫应答和免疫调节等密切相关。,主要组织相容性复合体(MHC),12,1936年，Peter Gorer在分析小鼠血型抗原与肿瘤移植排斥关系时发现了小鼠组织相容性抗原（抗原II); 1948年，Gorer和Snell提出小鼠组织相容性基因具有多态性，且该基因位于第17号染色体上，并将其称为H-2基因复合体;1958年，Jean Dausset通过同种异体白细胞凝集实验和家系调查，发现了人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA).,MHC的研究历程,13,MHC的概念 HLA的基因结构及遗传特点 MHC分子结构及生物学功能 HLA与临床医学,MHC及其编码分子,14,HLA的基因结构,位置：人类第6号染色体短臂6p21.31大小：约长3600kb特点：多基因性；共有224个基因座，其中96个假基因，128个功能基因，其编码产物结构和功能相似。,15,HLA-I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因,基因分类,经典：B、C、A位点；非经典：E、F、G位点等,经典：DP、DQ、DR位点；非经典：DN、DM、DO、 TAP、PSMB等,C2、 C4、Bf因子、TNF、HSP70等,16,Class I,B C E A H G F,17,HLA-I类基因区,分为经典和非经典I类MHC基因HLA-A、B、C是经典的I类MHC基因，具有明显多态性HLA-E、G、F属非经典MHC-I，多态性有限,B C E A H G F,18,19,HLA-II类基因区【D区】,经典的HLA-II类基因 HLA-DP (DPA1、DPB1) HLA-DQ (DQA1、DQB1) HLA-DR (DRA、DRB1、DRB3),20,非经典的HLA-II类基因：PSMB、TAP、HLA-DM、DO等,HLA-II类基因区【D区】,21,HLA-III类基因区,22,HLA-III类基因区,编码补体（C4、C2、B因子）和炎症相关蛋白（TNF、LTs、I-B、MICs、HSP70）,23,24,HLA-I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因,HLA基因及其编码蛋白,经典：B、C、A位点；非经典：E、F、G位点等,经典：DP、DQ、DR位点；非经典：DN、DM、DO、 TAP、 PSMB等,C2、 C4、Bf因子、TNF、HSP70等,25,经典的MHC基因表达产物HLA-I分子和HLA-II分子,MHC-I,B C E A H G F,MHC-II,26,经典的MHC-I基因表达HLA-I分子,B C E A H G F,B C E A H G F,27,经典的MHC-I基因表达HLA-I分子,F1,F1,2m,2微球蛋白非MHC编码,28,DR DQ DP,DR DQ DP,A B A B A B,A B A B A B,经典的MHC-I基因表达HLA-II分子,29,经典MHC基因经典MHC I类相关基因 HLA-A、B、C分别编码对应的三个分子的链，主要功能为提呈内源性抗原经典MHC II类相关基因 HLA-DP、DQ、DR每一亚区含有两个或多个AB基因座，分别编码对应分子的、链，其功能与经典HLA类基因类似，主要参与提呈外源性抗原,HLA基因及其编码蛋白,30,HLA-I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因,HLA基因及其编码蛋白,经典：B、C、A位点；非经典：E、F、G位点等,经典：DP、DQ、DR位点；非经典：DN、DM、DO、 TAP、 PSMB等,C2、 C4、Bf因子、TNF、HSP70等,31,HLA-E：在羊膜和滋养层细胞高表达， 在病毒逃避免疫监视、母胎耐受起重要作用HLA-G：分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥功能,非经典HLA-I类基因：HLA-E、F、G,33,HLA-I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因,HLA基因及其编码蛋白,经典：B、C、A位点；非经典：E、F、G位点等,经典：DP、DQ、DR位点；非经典：DN、DM、DO、 TAP、PSMB等,C2、 C4、Bf因子、TNF、HSP70等,34,35,1. PSMB8、PSMB9 (proteasome subunit beta type,PSMB)蛋白酶体亚单位 旧称LMP2和LMP7(low molecular weight protein, LMP)， 属于蛋白酶体成分，参与内源性抗原的酶解,非经典HLA-II类基因：PSMBs、TAPs 、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关基因,抗原加工提呈相关基因,36,2. TAP（transporter associated with antigen processing, TAP)抗原加工相关转运物 TAP1和TAP2是内质网膜上的一个异二聚体分子，参与内源性抗原加工过程中的抗原肽转运, 使其从胞质溶胶进入内质网并与MHC I 类分子结合,37,3. HLA-DM：参与外源性抗原的加工提呈,4.HLA-DO:是DM功能负调蛋白，可抑制DM，进而负调抗原加工提呈,38,HLA-I类基因HLA-II类基因HLA-III类基因,HLA基因及其编码蛋白,经典：B、C、A位点；非经典：E、F、G位点等,经典：DP、DQ、DR位点；非经典：DN、DM、DO、 TAP、PSMB等,C2、 C4、Bf因子、TNF、HSP70等,39,编码血清补体成分的基因C2、C4A、C4B、Bf炎症相关基因TNF, HSP70, MIC以及转录调节因子和转录因子基因,41,42,HLA的遗传特点,高度多态性（复等位基因、共显性遗传）单体型遗传连锁不平衡,43,多态性( polymorphism)指群体中单个基因存在两个以上不同等位基因的现象,HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中基因型可达10810之多。,HLA遗传特点一：高度多态性,44,当群体中位于同一位点的等位基因多于两种时，称为复等位基因(multiple alleles)。,等位基因(allele)：某一个体同源染色体上对应位置的一对基因,HLA遗传特点一：高度多态性之复等位基因,45,HLA各类基因复等位基因数量,复等位基因是导致HLA复合体高度多态性的主要原因,46,共显性(co-dominant):两条同源染色体对应HLA基因座位上的每一个等位基因均为显性基因这种特征进一步增加了HLA表型的多态性,A1B8C10,A2B35C6,HLA遗传特点一：高度多态性之共显性遗传,47,单体型(haplotype)指一条染色体上HLA各基因座的基因紧密连锁组成的基本遗传单位；也称单倍型或单元型。,A1,A2,B8,B35,单体型 A1、B8 / A2、B35,HLA遗传特点二：单体型遗传,48,在遗传过程中MHC单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，很少发生同源染色体间的交换，即为单体型遗传,49,50,单体型遗传的特点,亲代与子代之间恒有一条单体型相同子代之间HLA单体型会出现三种可能:有14机会两条HLA单体型完全相同有14机会两条HLA单体型完全不同有12机会一半相同，即有一条单体型相同,51,连锁不平衡(linkagedisequilibrium):在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率高于或低于期望频率,若随机组合，则单体型Al-B8的预期频率为17%11%1.9%但实际观察到的Al-B8单倍型频率是8.8%Al-B8处于连锁不平衡,HLA遗传特点三：连锁不平衡,52,MHC的概念HLA的基因结构及遗传特点MHC分子结构及生物学功能HLA与临床医学,MHC及其编码分子,53,MHC 类分子重链：1、2、3 轻链：2m,肽结合区1、2可结合8-11个氨基酸残基,分布所有有核细胞表面,54,55,MHC 类分子重链：1、2轻链：1、2,肽结合区1、1可结合10-30个氨基酸残基,分布DC、M、B细胞等APC以及活化的T细胞表面,56,57,58,提呈外源性抗原、激发CD4+T细胞应答,提呈内源性抗原、激发CD8+T细胞应答,功能,DC、M、B等APC以及活化的T细胞表面,所有有核细胞表面,组织分布,HLA-DR、DQ、DP,HLA-A、B、C,类别,10-30氨基酸残基,8-11氨基酸残基,结合的抗原肽,CD4与2结合,CD8与3结合,与T细胞结合位点,1、1结构域,1、2结构域,多态性位点,链、链,链、2m,多肽链,HLA类分子,HLA类分子,特征,59,HLA与抗原肽的相互作用,HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位，称锚定位(anchor position)。抗原肽与锚定位结合的氨基酸残基称为锚定残基 (anchor residue)。,60,同一型别HLA分子可以选择性结合不同抗原肽，其结构基础在于被结合的抗原肽含有相同或相似的锚定残基，这一残基被称为共同基序（consensus motif）。,X-Y-X-X-X-X-X-X-V/L/I,X-X-X-X-Y/F-X-X-L,61,作为抗原提呈分子参与获得性免疫应答加工和提呈抗原参与T细胞分化过程,MHC I 类分子提呈内源性抗原MHC II 类分子提呈外源性抗原,MHC的生物学功能,阳性选择阴性选择,62,汕头大学医学院微生物与免疫教研室,63,汕头大学医学院微生物与免疫教研室,64,65,66,67,作为调节分子参与固有免疫应答 参与补体反应和炎症反应,经典的类基因为补体成分编码基因，参与补体反应和免疫性疾病的调控。炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。,68,作为调节分子参与固有免疫应答 参与调节NK细胞的活性,MHC类分子可结合NK细胞表面抑制性受体，进而抑制NK细胞活性，防止正常自身细胞被NK细胞杀伤。,69,作为调节分子参与固有免疫应答 参与免疫应答的遗传调控,MHC高度多态性导致其编码分子氨基酸序列、蛋白结构多变，进而促使不同个体对抗原的结合能力出现差异，由此实现MHC在群体水平对免疫应答的遗传调控。,70,MHC的概念HLA的基因结构及遗传特点MHC分子结构及生物学功能HLA与临床医学,MHC及其编码分子,71,HLA与临床医学,HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA和疾病关联 HLA与法医学及亲子鉴定,HLA与同种器官移植的关系同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者HLA抗原表达异常与疾病的关系肿瘤细胞HLA表达下降某些自身免疫病HLA表达上调HLA与输血反应的关系非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关HLA与法医学鉴定的关系个体认定，亲子鉴定,72,73,和HLA呈现强关联的一些自身免疫病,74,小 结, HLA表现为多基因性，即该复合体由经典的HLA基因和免疫功能相关基因两大类组成。 HLA具有极为丰富的多态性，多态性反映群体中不同个体HLA等位基因拥有状态不同，是导致个体间免疫应答能力和对疾病易感性出现差异的主要免疫遗传学因素；HLA在遗传过程中表现为单体型遗传，并呈现连锁不平衡的特征。,75, HLA的生物学功能主要是以其等位基因产物（HLA分子）提呈抗原肽供T细胞识别，启动适应性免疫应答。属于免疫功能相关基因的非经典HLA，以其产物参与并调节固有免疫。 HLA和器官移植的成败以及临床疾病的发生关系十分密切。,76,思考题 什么是HLA基因复合体的多态性，其生物学意义是什么？ 比较HLA 类和类分子在抗原提呈中的特点。 HLA分子如何与抗原肽发生相互作用？ HLA与临床医学有什么相关？,移植免疫,77,78,二、移植物的种类,三、移植抗原,四、同种异型抗原的识别机制,五、移植排斥反应的类型,六、临床常见的HVGR及效应机制,七、移植排斥反应防治原则,一、移植的类型:,一、移植的类型:,1、自体移植(autologous graft)2、同系移植(isograft or syngraft)3、同种异体移植(allogenic graft)4、异种异体(xenograft),二、移植物的种类:,1、支架组织: 角膜、骨、软骨、筋膜、血管易长期存活 2、生命组织: 皮肤、心、肝、肾3、细胞: 骨髓造血干细胞、前胰岛细胞,三、移植抗原,引起移植排斥反应的细胞膜表面分子,又叫组织相容性抗原.主要组织相容性抗原(MHS):由MHC编码,引起快而强的排斥应答的Ag;次要组织相容性抗原(mHS):引起慢而弱的排斥应答，由Y染色体编码和常染色体编码。其它抗原：ABO血型抗原、内皮细胞抗原、皮肤抗原,四、同种异型抗原的识别机制,82,五、移植排斥反应的类型,HVGR (host