苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成(含机理)

1 实验五 苯妥英锌 Phenytoin Zn 的合成 一 目的要求 1 学习二苯羟乙酸重排反应机理 2 掌握用三氯化铁氧化的实验方法 二 实验原理 苯妥英锌可作为抗癫痫药 用于治疗癫痫大发作 也可用于三叉神经痛 苯妥英锌化学名为 5 5 二苯基乙内酰脲锌 化学结构式为 H N N O O Zn 2 苯妥英锌为白色粉末 mp 222 227 分解 微溶于水 不溶于乙醇 氯 仿 乙醚 合成路线如下 C CH O OH O C C O O C C O O CO NH2 NH2 NaOH H N N ONa O HCl H N N OH O ZnSO4 H N N O O Zn 2 NH3H2O 3 主要试剂及参数 主要试剂及参数 2 1 实验试剂 附录 1 尽具体 原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3 6H2O AR 7g mp 315 冰醋酸 AR 7 5ml mp 16 6 安息香 1 25 g mp 137 尿素 CP 0 35 g mp 110 6 氢氧化钠 20 3ml mp 318 4 乙醇 50 5ml mp 117 3 盐酸 10 适量 mp 114 8 氨水 适量 mp 77 ZnSO4 7H2O 3ml mp 100 2 实验仪器 圆底烧瓶 循环水真空泵 球形冷凝管 电子天平 温度计 布氏漏斗 电热 器 烧杯 移液管 玻璃棒 洗耳球 PH 试纸等 4 实验方法步骤 附录 2 步骤图 一 联苯甲酰的制备 在装有球形冷凝器的 250 mL 圆底烧瓶中 依次加入 FeCl3 6H2O 附注 1 14 g 冰醋酸 15 mL 水 6 mL 及沸石一粒 在石棉网上直火加热沸腾 5 min 稍冷 加入安息香 2 5 g 及沸石一粒 加热回流 50 min 稍冷 加水 50 mL 及沸石一粒 再加热至沸腾后 将反应液倾入 250 mL 烧 杯中 搅拌 放冷 析出黄色固体 抽滤 结晶用少量水洗 干燥 得粗品 测熔点 mp 88 90 计算收率 二 苯妥英的制备 在装有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中 依次加入联苯甲酰 2 g 一定是 确确的量 尿素 0 7 g 20 氢氧化钠 附注 2 6 mL 50 乙醇 10 mL 及 沸石一粒 直火加热 回流反应 30 min 然后加入沸水 冷水 60 mL 活性碳 0 3 g 煮沸脱色 10 min 放冷过 滤 滤液用 10 5 盐酸调 pH 6 析出结晶 抽滤 结晶用少量水洗 干燥 得粗品 计算收率 3 三 苯妥英锌的制备 将苯妥英 0 5 g 以上的产品确确就 0 5g 置于 50 mL 烧杯中 加入氨水 15 mL NH3 H2O 10mL H2O 尽量使苯妥英溶解 如有不溶物抽滤除去 另取 0 3 g ZnSO4 7H2O 加 3 mL 水溶解 然后加到 苯妥英铵水溶液中 析出白色沉淀 抽滤 结晶用少量水洗 干燥 得苯妥英 锌 称重 测分解点 计算收率 4 原始数据记录 9 08 开始实验 搅拌 加热13 50 沸腾 有回流 温度为 86 9 26 开始沸腾14 10TLC 点样 有两点出现 9 31 加入安息香14 29 用 TLC 再次点样 出现一点 9 45 红色变成墨绿色 浓度升至 160 14 52 苯妥英锌完成 9 54 用 TLC 点样 有两点 加 2gFecl3 6H2o 15 15 抽滤 10 56TLC 点样 有两点加 Fecl3 6H2o5g 15 45 加入 ZnSO4 加热反应 搅拌 取苯妥英 4g 11 18TLC 点样 两点 加 2gFecl3 6H2o 16 00 抽滤 11 35TLC 点样 一点16 07 苯妥英锌成品烘干 11 50 抽滤16 25 测熔点 熔点为 144 12 51 称重 联苯甲酰 10 0074g 测 熔点 84 13 35 在三口烧瓶中加入乙醇 NAOH 二苯乙醇酮 加热 5 实验计算 取 二苯乙醇酮二苯乙醇酮 10 0g 反应全部生成 联苯甲酰联苯甲酰 10 0g 取 联苯甲酰联苯甲酰 4 0g 生成苯妥英锌苯妥英锌 2 8g 总产率总产率 联苯甲酰产率产率 苯妥英锌产率产率 212 226 226 2 669 2 8 4 0 100 4 44 4 6 结构确证 1 红外吸收光谱法 标准物 TLC 对照法 2 核磁共振光谱法 附注 附注 1 目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有 FeCl3 6H O 作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行 同时产率也有所提高 若产物呈油状析出 应重新加热溶解 然后静置任其冷却 必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃 棒擦瓶壁 或放入晶种以诱发结晶 硝酸作氧化剂 产生了大量腐蚀性的棕黄 色 NO2 气体 使用 FeCl3 6H2O 做氧化剂 可避免上述污染 氧化步骤中用 FeCl3 6H2O 代替硝酸 可以使反应在较温和的条件下进行 而且收率有所提高 2 在苯妥英的合成中 应分批加入 N 溶液 若一次性加入 则会 产生副反应 使溶液颜色过深 若脱色不完全所得产物呈黄色 且降低产率 本反应直接酸化得到苯妥英 如果是无定形的泥状 则难以烘干 而且不纯 此时可用 的乙醇进行重结晶 再用乙醇洗涤而纯化 得到苯妥英的白色 针状晶体 注释 1 制备联苯甲酰时 直火加热至中沸 通过测其熔点控制质量 2 苯妥英锌的分解点较高 测时应注意观察 讨论 讨论 1 苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英 与成盐时选用的无机离 子关系不大 同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点 2 苯妥英钠是强碱弱酸盐 水溶液碱性太强 pH 值在 12 以上 肌肉注射部 位产生沉淀 静脉注射则易产生静脉炎 因而限制了它的临川应用范围 在动 物实验中 由于药物水溶液与泪液 pH 的差值太大 必然产生刺激性 而苯妥英 锌是弱酸弱碱盐 制成的混悬剂经测定 其 pH 值在 5 7 范围内 因此它的刺 激性比苯妥英钠较小 3 用苯妥英锌治疗慢性癫痫病 可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用 文献来源石河子医学院院校报 第十二卷 第二期 苯妥英锌 的药理毒理学的初步研究 作者 蒲其松 崔刚等 4 苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药 但其水溶液 pH 值太高 口服和积弱注射 均产生刺激性 由于味苦 吸湿性较强 给生产 贮存和应用带来困难 据近 期报道 大鼠长期服用苯妥英钠 脑重量减轻 肝內锌浓度降低 指出该药可 能引起锌缺乏 而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英 已有文献记载 因此 我 们用锌来代替钠 来补充用药的锌损失 我们制备苯妥英锌 以改善苯妥英钠 的上述确点 5 5 近年来的研究表明 苯妥英有促进创面愈合的作用 而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一 有明显促进烧伤创面愈合的作用 作用 机理 增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量 增加巨噬细胞的功能 促进上 皮细胞向创面生长 加速创面愈合 此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创 面细菌数目的作用 降低创面感染 中国临床药理学与治疗 2003Apr 8 2 192 194 6 抗癫痫作用临床不良反应 刺激牙龈增生 思考题 1 试述二苯羟乙酸重排的反应机理 答 反应历程是答 反应历程是 第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子 快步骤 第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子 快步骤 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成 慢步骤 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成 慢步骤 接着 接着 分子内酸碱中和即完成整个反应 分子内酸碱中和即完成整个反应 2 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠 直接同硫酸锌反应制备苯 妥英锌 而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后 再与氨水和硫酸锌作用制备 苯妥英锌 答 制备苯妥英钠时 用了过量的答 制备苯妥英钠时 用了过量的 NaOH NaOH 必须用必须用 HCLHCL 将它除掉 再用温和的将它除掉 再用温和的 氨水和氨水和 ZnSO4ZnSO4 反应制备苯妥英锌 不除掉反应制备苯妥英锌 不除掉 NaOHNaOH 将生成 将生成 ZnZn OHOH 2 2 二苯乙二酮二苯乙二酮与尿素合成与尿素合成 5 5 5 5 二苯基乙内酰脲 苯妥英 的反应机理二苯基乙内酰脲 苯妥英 的反应机理 6 二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程 1 1 缩脲的所有氮和醇钠作用得到 缩脲的所有氮和醇钠作用得到 2 2 一度氮负离子和羰基加成 一度氮负离子和羰基加成 3 3 霍夫曼消去 霍夫曼消去 4 4 共轭体系 共轭体系 O O C C N N 中重排 中重排 5 5 重新形成羰基 重新形成羰基 附录 1 原料原料简介简介 二苯乙醇酮二苯乙醇酮又称苯偶姻 俗名安息香 白色或淡黄色棱柱体 结晶 无有气味 熔点 137 沸点 344 相对 密度 1 310 20 4 不溶于冷水 微溶于热 水和乙醚 溶于热丙酮和热乙醇 在乙醇中与钠 汞齐作用生成氢化苯偶酰 六水合氯化铁六水合氯化铁易潮解 溶于水时会释放大量热 并产生一个啡 色的酸性溶液 这个溶液腐蚀性很大 啡黄色的 六水物是三氯化铁常见的商业制品 其结构为 FeCl2 H2O 4 Cl 2H2O 加热至约 315 三氯 化铁便熔 变成气态 气体内含有一些 Fe2Cl6 会渐渐分解成氯化亚铁 FeCl2 和氯气 Cl2 冰醋酸冰醋酸 熔点 16 6 沸点 117 9 相对密度为 7 1 0492 折光率 1 3718 易挥发 是一种具有强 烈刺激性气味的无色液体 当温度低于它的熔点时 就凝结成冰状晶体 所以又叫冰醋酸 冰醋酸的浓度为 17 5mol L 一般的乙酸浓度为 6mol L 酸性 酯化反应 尿素尿素 又称脲 与尿同音 国际非专利药品名称为 Ca rbamide 外观是白色晶体或粉末 尿素在肝合成 是哺乳类动物排出的体内含 氮代谢物 这代谢过程称为尿素循环 尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的 有机化合物 活力论从此被推翻 别名 碳酰二胺 碳酰胺 脲 氢氧化钠氢氧化钠 固体又被称为烧碱 火碱 片碱 苛性钠 有吸 水性 可用作干燥剂 且在空气中易潮解 溶于 水时放出大量热 其液体是一种无色 有涩味和 滑腻感的液体 英文名称 Sodium Hydroxide 英文别称 Sodium Hydrate Caustic Soda Lye 液态 分子量 40 01 CASRN 1310 73 2 EINECS 登录号 215 185 5 密度 2 130 克 厘米 3 熔点 318 4 极易溶水 沸点 1390 碱离解常数 Kb 3 0 碱离解常数倒数对数 pKb 0 48 乙醇乙醇 俗称酒精 它在常温 常压下是一种易燃 易挥 发的无色透明液体 它的水溶液具有特殊的 令 人愉快的香味 并略带刺激性 乙醇的用途很广 可用乙醇来制造醋酸 饮料 香精 染料 燃 料等 医疗上也常用体积分数为 70 75 的乙 醇作消毒剂等 英文名称 ethyl alcohol ethanol 结构简式 CH3CH2OH 或 C2H5OH CAS 登录号 64 17 5 化学式 C2H5OH C2H6O CH3CH2OH 8 相对分子量 46 07 外观与性状 无色液体 有特殊香味 密度 0 789 g cm 3 液 熔点 11 3 C 158 8 K 沸点 78 C 351 6 K 盐酸盐酸 英文名称 hydrochloric acid CAS No 7647 01 0 l 分子量 36 46 无色或微黄色易挥发性液体 有刺鼻的气味 相对密度 水 1 1 20 相对蒸气密度 空气 1 1 26 溶解性 与水混溶 溶于碱液 与碱类 胺类 碱金属 易燃或可燃物 其酸能与酸碱指试剂反应 紫色石蕊试剂与 盐酸变红色 无色酚酞不变色 氨水氨水 别称 氢氧化铵 阿摩尼亚水 英文名称 Ammonium Hydroxide Ammonia Water 分子式 NH3 H2O 分子量 35 045 结构 水合氨分子是氨分子和水供给的氢以 配位键相结合形成的 CAS No 1336 21 6 国标编码 82503 危险标记 20 碱性腐蚀品 性状 无色透明液体 有强烈的刺激性气味 熔点 77 蒸汽压 1 59kPa 20 相对密度 氨含量越多 密度越小 质量分 数 28 的氨水相对密度 0 91 35 的 0 88 电离常数 K 1 8 10 5 25 稳定性 挥发性 腐蚀性 弱碱性不稳定性 七水合硫酸锌七水合硫酸锌 英文名称 zinc sulfate heptahydrate 中文名称 2 皓矾 英文名称 2 zinc vitriol 技术说明书编码 2535 CAS No 7446 20 0 分子式 ZnSO4 7H2O 分子量 287 54 9 将原料放入三口烧 瓶中 开始实验 搅拌 加热 红色变成墨绿色 浓度升至 160 在三口烧瓶中加入 乙醇 NAOH 二 苯乙醇酮 加热 抽滤 称重 联苯 甲酰 10 0074g 测 熔点 84 TLC 点样 两点 加 2g