恶性肿瘤的化学治疗2014.3.31

恶性肿瘤的化学治疗,广州中医药大学 第一临床医学院肿瘤教研室 曹 洋,小 调 查,肿瘤化疗1.听说过，大概知道是怎么回事。2.听说过，但不知道具体是怎么回事。3.没听说过。,目的要求,了解肿瘤化疗的适应证及其注意事项。掌握化学治疗常见的不良反应。熟悉不良反应的处理方法。,癌症的治疗方法,外科手术治疗。放射治疗。化学药物治疗。生物治疗。中医中药治疗。,手术治疗局部治疗 三大治疗手段 放射治疗 化学治疗 全身治疗 生物治疗 疗效有待研究 中医药治疗 辅助、调节治疗,恶性肿瘤治疗方法及评价,各种治疗手段的适应症和缺点(一),各种治疗手段的适应症和缺点(二),各种治疗手段的适应症和缺点(三),化疗概述概念,肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,化疗概述发展里程,40年代： 氮芥应用于淋巴瘤50年代： 甲氨喋呤等抗代谢药应用于血液肿瘤， 儿童急淋短暂缓解70年代： 顺铂、阿霉素等广泛应用，化疗从姑息 向根治性过度，ALL、HD、绒癌等肿 瘤治愈.80年代： 辅助和新辅助化疗概念的形成90年代: 紫杉类、喜树碱类等、生物反应调节 剂、肿瘤成熟诱导分化剂、辅助治疗 G-CSF、止吐药,化疗概述发展里程,20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现20世纪末21世纪 细胞毒药物继续发展 分子靶点药物 生物治疗和基因治疗发展迅速,60年来肿瘤化疗取得的成绩,某些肿瘤获得治愈 HD、ALL、非何杰金氏淋巴瘤(某些类型) 、绒癌、 睾丸肿瘤（生殖细胞）、肾母细胞瘤（Wilms）、胚胎性横纹肌肉瘤 、尤文氏肉瘤（Ewings）、神经母细胞瘤等. 晚期实体癌化疗疗效仍不满意，但总生存有提高 晚期乳腺癌、肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多数实体肿瘤提高了某些肿瘤手术后的生存 乳腺癌、肠癌、骨肉瘤等.提高了某些肿瘤手术切除的机会 头颈癌、直肠癌、卵巢癌等 D,抗肿瘤药物的分类及作用机理,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,细胞周期特异性药,细胞周期非特异性药,按来源和药理学分,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,激素类,细胞周期动力学,细胞,死亡,G1,S,G2,M,增殖细胞,无增殖 力细胞,G0期细胞,细胞增殖周期各时相的特点,化疗药物的细胞动力学分类,S期,G2期,M期,G1期,静止期G0,烷化剂抗肿瘤抗生素,抗代谢药,博莱霉素,长春碱类,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,自然死亡细胞群,细胞毒性药物,作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素,影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷,作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类,干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱,TOPO异构酶抑制剂：DUR、VP16、HCPT、CPT-11,激素类药,抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通,孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮,抗雄激素类药：氟它胺,LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通,生物反应调节剂,干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽,单克隆抗体类,美罗华、贺塞汀,其它,抗新生血管生成剂,酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫,细胞分化诱导剂：维甲酸,细胞凋亡诱导剂,抗肿瘤化疗药物的分类,嘌呤,核苷酸,嘧啶,6巯基嘌呤硫鸟嘌呤,脱氧核苷酸,DNA,RNA（tRNA、mRNA、核蛋白体）,蛋白质,微管,酶类,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸转变,氨甲喋呤,抑制嘌呤合成,抑制dTMP合成,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,抑制DNA聚合酶,抑制RNA功能,博莱霉素,损伤DNA,阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联接,三尖杉酯碱,抑制蛋白质合成,L门冬酰胺酶,VP16、HCPT、ADM,抑制TOPO酶或,放线菌素D,抑制RNA合成,嵌入DNA,长春碱类,促使微管解聚,紫杉类,促使微管聚合,羟基脲、脱氧胞苷,抑制核苷酸还原酶,作用机理,肿瘤化学治疗的实施,化疗的目的姑息性化疗：根治性化疗：辅助化疗：新辅助化疗：,姑息性化疗的策略,1. 延长生存时间；2. 提高生活质量；3. 减轻症状。,根治性化疗的策略,1. 使用最有效的多种药物联合化疗方案；2. 每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种药物的MTD；3. 反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；4. 疗程间歇期尽量缩短(加强支持措施)；5. 为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。,辅助化疗的原理,1. 许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；2. 原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性;3. 肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；4. 肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；5. 综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，抗药机会减少，治愈可能性增加。,辅助化疗的策略,1. 对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；2. 化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；3. 剂量强度：足够，每种药用至接近人体MTD；4. 开始时间：尽快，一般术后24周；5. 疗程数：多个，一般6个月以上(半年至1年)。,辅助化疗的现状,大肠癌辅助化疗的进步,乳腺癌辅助化疗的进步,1. 使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2. 缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感；3. 及早开始治疗可能存在的微小转移；4. 可观察到肿瘤对化疗的反应。,新辅助化疗的好处,1. 肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；2. 化疗无效，失去随后手术的可能性；3. 因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4. 术后合并症可能增加；5. 肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。,新辅助化疗的缺点,了解类型及分期：根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。,制定化疗方案的原则,制定化疗方案的原则,了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反应等各个方面因素。尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。,间歇给药,连续给药,口服给药,静脉给药,静脉推注,静脉滴注,持续静脉滴注,胸腔注射,腹腔注射,心包腔注射,鞘内注射,膀胱内注射,瘤内注射,局部给药,动脉给药,动脉推注,选择性动脉灌注+栓塞,持续动脉滴注,化疗的给药途径,化疗适应证,以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤 已有播散多发转移的实体瘤癌性胸腹和心包积液某些癌症所致的上腔静脉压迫征、呼吸道梗阻、颅内压增高等先期化疗（primary chemotherapy）根治术后辅助化疗,化疗注意事项,1诊断明确: 血液学： 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性组织细胞病。 病理： 恶性淋巴瘤、各种实体瘤。 脱落细胞学： 化疗药物：不用于诊断性治疗， 不作为安慰剂来使用,化疗注意事项,2患者一般状况较好，血象与肝、肾功能、EKG正常 3制订治疗计划 4疗程结束后进行长期随访,化疗注意事项,5停药指标： 用药时间超过一般显效时间，或积累剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者； 呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时； 腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时；,化疗注意事项,血象下降 病人感染发热，体温超过38以上 出现并发症 出现重要脏器的毒性,化疗的毒副作用及其防治,化疗不良反应的分类,主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。,根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤 有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死， 甚至深达肌层。,局部刺激性,用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉 血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带 和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时 内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或 疼痛。,化疗药物外渗漏和化学性静脉炎预防措施：,立即停止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,化疗药物外渗后的处理步骤,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,皮肤毒性,临床表现： 抗癌药物常引起的全身皮肤毒性反应为脱发、皮肤色素沉着、角化过度及皮疹。 1脱发 许多抗癌药物如阿霉素等蒽环类药、环磷酰胺、放线菌素D、MTX、5-FU等均可引起脱发。脱发通常是可逆的，停药12月后毛发可再生，恢复。,2皮肤色素沉着 放线菌素D、MTX、5-FU、博莱霉素等均有使皮肤对阳光增敏的作用，使皮肤易于晒黑。白消安则可使黑色素量增加，而使皮肤色素沉着。 3博莱霉素可使皮肤增厚、角化、色素沉着。,皮肤毒性,1脱发 目前还缺乏有效可行的方法，应向患者说明，停止化疗后毛发常可以再生、恢复。佩戴假发是可行的方法。 2化疗患者应避免日晒，皮肤角化及色素沉着停药后多可恢复。,化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高峰，化疗停止12个月开始再生。预防措施：应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发。,脱发的预防和护理,预防脱发的物理方法,表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；严重者会导致死亡处理原则： 对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需 要预防性抗过敏治疗。 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好 转后继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体 拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压 药或支气管扩张药。,化疗药物的过敏反应及处理原则,化疗药物引起的消化道反应分类,化疗药物,胃肠道嗜铬细胞,与5-HT3受体结合,5-羟色胺（5-HT）,呕吐信号通过迷走神经,呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、 内脏躯体运动核）,破坏,恶心呕吐,恐惧、焦虑等情绪,血小板,摄取,胃肠道,延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体,直接刺激,化疗引起恶心呕吐的机制,常用止吐药物分类及作用机理,急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。,化疗引起呕吐的处理原则,中医处理,恶心呕吐 和剂旋复代赭汤心下痞硬、噫气不除者，兼见便秘代赭石：旋复花：生姜比例1：3：5半夏泻心汤 上呕中痞下利，呕而肠鸣，心下痞者；,小柴胡汤 胸胁苦满、默默不欲饮食、心烦喜呕柴胡桂枝汤 五苓散饮水即吐：水逆,呃逆利多卡因：50100mg肌肉注射或50100mg加入至5%葡萄糖液40100ml中静脉注射 尼可刹米：0.375g肌肉注射 硫酸镁：氟桂利嗪胶囊：10mg，po，qn 阿普唑仑片：0.4mg，每天3次新斯的明与氯丙嗪：新斯的明注射液1mg、氯丙嗪注射液25mg加入0.9%氯化钠注射液50ml，采用每次3040ml鼻饲或口服，空腹时服用最佳，每次46h重复1次。 旋复代赭汤加生龙牡、柿蒂针灸指压攒竹、翳风穴针刺内关、足三里,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率75%,每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量， 维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆 菌感染。对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻 可能会引 起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的 腹泻大多会自行缓解。,化疗药物引起腹泻的治疗原则,洛哌丁胺（易蒙停）蒙脱石散（思密达）,甘草泻心汤伤寒中风，医反下之，其人下利，日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞鞕而满，干呕，心烦不得安，医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非结热，但以胃中虚，客气上逆，故使鞕也，甘草泻心汤主之。 狐惑。蚀于喉为惑，蚀于阴为狐。不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声嗄，甘草泻心汤主之； 赤石脂禹余粮汤 伤寒服汤药，下利不止，心下痞硬，服泻心汤已，复以他药下之，利不止，医以理中与之，利益甚。理中者，理中焦，此利在下焦，赤石脂禹余粮汤主之。复不止者，当利其小便。,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合 并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软 化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。,便秘的原因,防治便秘的措施,三黄片：心烦、口苦，心下痞满不适者，或兼见咯血、吐血者苁蓉通便口服液开塞露、灌肠,白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种 类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况 等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险 性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌， 感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主 要剂量限制性毒性 。,化疗后白细胞减少症,发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：化疗药物的种类、剂量和联合用药；化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间；患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。、II度抑制，不需要使用G-CSF ；III/IV度抑制需要G-CSF支持，必要时输注白细胞。,治疗中性粒细胞下降的原则,益血生胶囊复方皂矾丸九圣升血汤方：党参20g，黄芪45g，陈皮15g，女贞子30g，鸡血藤30g，薏苡仁30g，当归15g，枸杞20g，淫羊藿15g。李艳丽，郭岳峰.九圣升血汤防治化疗致白细胞减少症疗效观察.中国中医急症，2002，11（5）：355.,简易隔离,入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位,每日对房间进行紫外线消毒24次，每次30 min，室内用具用0.05肝炎灵消毒液擦洗一遍,进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手35min,宜食用洁净、易于消化的半流质或流质,层流室隔离,隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离,常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用,对于疑有感染者进行血等分泌物培养,当WBC0.5109/L 或ANC0.5109/L时,保护性隔离措施,导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。,原因,血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板。某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中 IL-11和TPO已进入临床应用，可使化疗后血小板减少的时间显著缩短。我们认为在血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使 用IL-11或TPO；低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO 还应输注血小板。,治疗原则,化疗后血小板减少,穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口；刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；避免进食粗糙、坚硬的食物。注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及 呼吸道出血的情况；能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至 出血停止。特别是当血小板1.0109/L时，输液结束拔针后一定要压迫 血管24min。用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。,护理措施,预防措施,抗肿瘤药物心脏毒性的分型,心脏毒性,常用蒽环类药物的推荐累积量,药物引起肝功能损害的类型及机制,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。,化疗药物肝损伤的防治,肺水肿及成人呼吸窘迫综合症 侯群为特征。 主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药 数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。 胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。 肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性 通气功能障碍、低氧血症。 肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性 细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺 泡上皮细胞纤维化。,临床表现,主要症状和体征,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率 高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg；BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的阈值量为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用 或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素 ，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能 发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,化疗药物肺毒性的防治措施,肾毒性多发生于用药后712天，一个月左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等； 对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的 化疗药；使用DDP等肾毒性强的药物时，要求应用前、后6小时内尿量保持 在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上；如胸、 腹腔用药水化需要57天；使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天,最 好同时监测血药浓度；对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时 合用促进尿酸排泄的药物。一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、 抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大