早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容

早产儿呼吸暂停,湖南省儿童医院 新生儿科 高喜容2016年2月,早产儿最初几天所面临的问题,呼吸问题：RDS 呼吸暂停喂养、液体与血糖问题感染体温维持,早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断 周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变,AOP的类型,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% 胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23% 在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,中枢是产生和调节呼吸运动的核心,延髓：自主无意识的呼吸 基本节律 脑桥：呼吸调节中枢, 调节呼吸的频率和时间 机体多种感受器的传入冲动： 可以通过反射影响呼吸运动 如条件性反射和化学性反射,神经系统发育的过程,胎龄 神经发育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生发层基质(GM)神经细胞发源地， 分化为各种功能神经元 24周 逐渐出现成熟少突胶质细胞 24-32周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞 并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞,早产儿呼吸中枢调节障碍,延髓的中枢化学感受器,早产儿CNS结构和功能发育不全,中枢化学感受器敏感性低,对CO2 升高的反应性降低,并抑制肺牵张反射 低氧时外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用-不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用,田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.,早产儿呼吸特点,呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 快动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,早产儿呼吸暂停的治疗,非药物治疗改变体位解除气道梗阻，头抬高15度俯卧物理刺激吸氧CPAP , NIPPV机械通气药物治疗甲基黄嘌呤类甲黄嘌呤类药物+nCPAP？,Bhatia J, Clin Pedri, 2000 39 327-336,早产儿呼吸暂停（Apnea of prematurity）,药物治疗：甲黄嘌呤类药物，多沙普仑； 目前“推崇”首选的治疗药物：咖啡因（枸橼酸咖啡因）,单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显,CPAP对有呼吸道阻塞的早产儿AOP具有一定缓解作用 但对中枢性效果并不是十分有效 CPAP可在于药物治疗效果欠佳时的联合使用 ？ -药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology.2011,31:302310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: whats new? Archives de pdiatrie ,2010,17:186190,药物治疗AOP治疗的基础,甲基黄嘌呤类药物的作用机制为： 透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用 增加中枢对CO2的敏感性/刺激呼吸 增加膈肌收缩力 AOP 降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology .2011,31:302310,AOP监测,心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓 脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴SpO2下降和心动过缓 难以监测 Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 323336过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOP Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心,AOP发生的中枢机制主要包括： 中枢化学敏感性降低 缺氧对通气反应的抑制 抑制性神经递质上调(GABA,腺苷)星形胶质发育不成熟等 -刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节 毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621,枸橼酸咖啡因的发展史,1970,2000,2005,2011,2006,2013,使用咖啡因自制制剂,枸橼酸咖啡因FDA获批,CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表,倍优诺欧洲上市,欧洲指南推荐,倍优诺登陆中国,1990,欧美茶碱和氨茶碱淘汰,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206,理由1,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可,Pediatr Drug 2001;3(1):61,理由1,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,80mg/kg-loading dose,20mg/kg-loading dose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30WThe Drug Monit.2008;30:709-716.,理由1,咖啡因对系统功能反应与茶碱比较,理由2,Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱,枸橼酸咖啡因全球注册临床,研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。,筛选,随机,1：1,安慰剂37例,枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg,2832 周孕后期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内呼吸暂停发作六次以上,主要终点：观察10天内的AOP发生率改变,第12天进入开放标签,理由3,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组,AOP发作次数减少 50%和AOP终止的患儿比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,P Value: Ns,咖啡因与茶碱的随机临床试验解读,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2009) 587592,主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测,随机,1：1,茶碱37例负荷剂量4.8 mg/kg维持剂量 2 mg/kg,枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治疗使用24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。,咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计,体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006,枸橼酸咖啡因组N1006,1：1,安慰剂N1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,R,在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周,入组人群分析,37,两组人群分组完全随机，无明显差异,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著 低于安慰剂组,枸橼酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,P0.001 OR=0.63,枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭（PDA）患者比例显著低于安慰剂组,枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,患儿比例（%）,枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低,患儿比例（%）,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.009 OR=0.58,患儿比例（%）,与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性 (短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍,CAP研究小结,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（3天）分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,三组不同治疗目的疗效对照,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著,BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,咖啡因预防同