实验论文范文

实验论文范文实验论文范文 沈阳药科大学毕业设计 论文 苦参碱缓释微球的制备学生姓名指 导教师专业学院xx年0月日Graduation Project Thesis Shenyang PharmaceuticalUniversity Preparationof MatrineSustained Release MicrospheresStudent SupervisorSpecialty Schoolxx 06 01毕业设计 论文 任务书姓名学院班级专业毕业设计 论文 题 目苦参碱缓释微球的制备立题目的和意义苦参碱为水溶性药物 具有抗菌 抗炎 抗风湿 抗过敏 抗肿瘤 抗病毒 抗寄生虫及 抗心律失常等多种作用 在众多的苦参类生物碱中以苦参碱的抗肿瘤活性最强 由于其广泛的抗肿瘤 抗心率失常 抗炎及抗病毒等多种药理作用 被广泛的应用于临床 苦参碱及其制剂的开发与应用是近年来药学领域的热门课题之一 目前临床上使用的苦参碱 主要剂型包括注射剂 片剂 胶囊剂以 及透皮吸收剂 但是 现在临床应用的苦参碱注射液及苦参素注射液半衰期短 若 制成一般的口服制剂需每日服用3 4次 又具有头晕 恶心 呕吐 便秘等不良反应 还会引起局部肌肉疼痛的副作用 因此可采用缓释微球剂型制备苦参碱药物 以达到药物在体内能较 长时间释放 对机体产生的副作用小的效果 目的1 制备苦参碱海藻酸钠缓释微球2 掌握口服缓释制剂溶出度测 定方法意义1 对半衰期短的或需要频繁给药的药物 可以减少服药 次数 这样可以大大提高病人服药的顺应性 使用方便 特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者 如心血管疾病 心绞痛 高血压 哮喘等 2 使血药浓度平稳 避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用 3 可减少用药的总剂量 因此可用最小剂量达到最大药效 技术要求与工作计划技术要求1 了解苦参碱的药理作用 理化性质 了解海藻酸钠的相关性质 2 熟练使用紫外分光光度计3 了解溶出度测定仪器的基本构造并掌 握正确的使用方法4 掌握计算机中有关Excel的使用方法及溶出度实 验数据的处理方法工作计划第一步查找资料 第二步完成论文的调研 取得相关资料 第三步掌握调研资料 进行分析 第四步阅读材料 了解实验仪器的使用方法 第五步做实验 记录数据 第六步组织 数据和材料 第七步完成提纲 第八步写论文 并出初稿 第九步根据指导教师意见进行修改 并完成论文的写作 第十步定稿 打印 装订 准备答辩 第十一步答辩时间安排3月01日 3月15日查找资料3月16日 3月31日做预实验 初步确定实验方案4月01日 4月15日根据处方 制备苦参碱缓释微球4月16日 4月30日进行苦参碱缓释微球溶出度测定5月01日 5月31日论文设计6月01日 6月10日论文修改6月11日 6月14日论文定稿 打印 装订 上交指导老师 准备答辩6月15日 6月20日答辩指导教师要求 签字 年月日教研室主任意见 签字 年月日院长意见 签字 年月日毕业设计 论文 审阅评语 一 指导教师评语指导教师签字年月日毕业设计 论文 审阅评语 二 评阅人评语评阅人签字年月日毕业设计 论文 答辩评语 三 答辩委员会评语 四 毕业设计 论文 成绩专业答辩组负责人签字年月日 五 答辩委员会主任单位 签章 答辩委员会主任职称答辩委员会 主任签字年月日摘要利用海藻酸钠溶液与氯化钙溶液发生沉淀反应 采用滴制法制备海藻酸钠微球 可以提高药物的生物利用度 增强 药物的稳定性及临床疗效 达到缓释作用和靶向作用 从而控释药物 实现靶向和定位给药 减少给药次数 减轻或消除毒副作用 以微球的基本药剂学性质 形态 粒径及其分布 药物的含量 药 物的载药量与包封率 药物的释放速率 为指标 筛选出符合微球 质量要求的最佳处方 采用紫外分光光度法建立了缓释微球中苦参碱含量测定的方法 方 法操作简便 重复性好 同时建立了苦参碱缓释微球溶出度测定的方法 其中药物释放主要是一级速度过程 对于注射型制剂 药物释放可 持续数天至数月 口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间 一般以小时计 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放 使血药 浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义地讲 控释制剂包括控制释药的速度 方向和时间 靶向制剂 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释 放药物的制剂 中国药典对缓 控释制剂有明确规定 本章主要涉及口服缓释 控释制剂和靶向制剂 我国缓释制剂的英文名一般用sustained release preparations 而控释制剂则用controlled release preparations 国外缓释 控释制剂名称也不统一 有时也不严格 区分 常用名有extended release preparations prolonged action preparations repeat actionpreparations retard preparations sustained release preparations 美国药典将缓 控释制剂归入modified release preparations 为了方便起见 本章将缓释与控释制剂一起讨论 缓释 控释制剂的分类 1 1 缓释制剂系指口服药物在规定释放介 质中 按要求缓慢地非恒速释放 其与相应的普通制剂比较 每24 小时用药次数应从3 4次减少至1 2次的制剂 2 控释制剂系指口服药物在规定释放介质中 按要求缓慢地恒速或 接近恒速释放 其与相应的普通制剂比较 每24小时用药次数应从3 4次减少至1 2次的制剂 3 肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放 而在要求的时间内 于pH6 8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的 肠溶制剂 并包括在规定的酸性介质与pH6 8磷酸盐缓冲液中 不释 放或几乎不释放 而在要求的时间内 于pH7 5 8 0磷酸盐缓冲液中 大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂 缓释 控释制剂近年来有很大的发展 主要是由于其具有以下特点 l 对半衰期短的或需要频繁给药的药物 可以减少服药次数 如普 通制剂每天3次 制成缓释或控释制剂可改为每天一次 这样可以大大提高病人服药的顺应求每3小时给药1次 一天要服8次 才能避免血药浓度过高或过低 这显然是不现实的 若制成缓释或 控释制剂 每12小时服一次 也能保证药物的安全性和有效性 2 使血药浓度平稳 避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用 特别对于治疗指数较窄的药物 根据关系式 t1 2 lnTI ln2 其中TI为治疗指数 therapeutic index t1 2为药物的半衰期 为给药间隔时间 若药物t1 2 3小时 TI 2 用普通制剂要求每3小时给药1次 一 天要服8次才能避免血药浓度过高或过低 这显然是不现实的 若制 成缓释或控释制剂 每12小时服一次 也能保证药物的安全性和有 效性 3 可减少用药的总剂量 因此可用最小剂量达到最大药效 虽然缓释 控释制剂有其优越性 但并不是所有药物都适合 如剂 量很大 lg 半衰期很短 l小时 半衰期很长 24小时 不 能在小肠下端有效吸收的药物 一般情况下 不适于制成口服缓释 制剂 对于口服缓释制剂 一般要求在整个消化道都有药物的吸收 因此 具有特定吸收部位的药物 如维生素B2 制成口服缓释制剂的效果 不佳 对于溶解 2 度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利1 2缓释制剂研究进展当前 缓 控释制剂虽然有许多种类型 但主要有以下几种 3 4 1 2 1口服缓控释给药系统系指经口服延缓 控制药物释放或吸收的一 类制剂 口服缓控释制剂的发展重点为每日给药一次 适于制备成缓控释制剂 的药物范围广泛 而且随着现代制剂技术的发展和临床需求 一些传 统观点认为不适于制备成缓控释制剂的药物 如抗生素类 成瘾性药 物和半衰期很短或很长的药物 也被制成缓释或控释制剂 口服缓控释制剂大致分为定速 定位 定时三种释药类型 1 2 1 1定速释放制剂定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药 物 该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性 但并不一定与之相 等 1 骨架型骨架型缓 控释制剂在释药机理上属于扩散控释系统 骨架型制剂的临床应用有各种剂型 最常用的为口服制剂 其释药一 般符合一级过程 合理的处方设计 其释药可达到零级速率过程 按制剂骨架材料的不同大致可分为以下几种 1 凝胶型骨架材料缓 控释制剂及应用亲水凝胶骨架材料是目前 应用最多的一种缓释材料类型 主要骨架材料有 羟丙甲基纤维素 羟乙基纤维素 羧甲基纤维素钠 海藻酸钠等 制剂特点 药物加入水凝胶辅料成丸 制粒或直接压片 制剂遇水成 凝胶 水溶性药物释药速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度 而水 溶性小的药物释药速度取决于凝胶层的溶蚀速度 调节的曲线的拐点 一般选择拐点以上的HPMC的比例 因为处方的稳定性和重现性较好 通过降低缓释材料的绝对用量来提高释放的速度 HPMG型号规格不同 释药速度不同 根据缓释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20 一40 为佳 具体量应通 过研究确定 使用高粘度的HPMC存在的问题是 水化速度不快造成的前期突释 而 后期的释放量不足 特别是对难溶性的药物存在这种问题 解决这类问题的方法是可将不同粘度的HPMC搭配使用 低粘度的HPMC水化快 有利于控制前期释放 而高粘度的HPMC在后期 控释能力较强 海藻酸钠是一种从天然褐藻中提取的聚阴离子多糖 海藻酸 的钠盐 根据聚合链的长度大小 将其分为低 中 高粘度 不同粘度的释药速率的控制能力不同 除用作骨架片中缓释骨架材料外 还可用于微丸 微囊 生物粘附给 药制剂 靶向制剂 DNA疫苗及蛋白多肽药物载体 基因工程药物载 体等 2 溶蚀型骨架材料缓 控释制剂及应用指以惰性脂肪或蜡类等物质 为骨架材料 常用的溶蚀性骨架材料主要蜡质材料 巴西棕榈蜡 硬脂酸 硬脂醇 聚乙二醇 氢化蓖麻油 甘油三酯 聚乙二醇单硬脂酸酯等 制剂特点 溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加人熔融的蜡质相中 然后将溶剂蒸发 除去 干燥混合制成团块再颗粒化 熔融技术 将药物与辅料直接加人熔融的蜡质中 温度控制在略高于巴西棕榈蜡 熔点即约90 熔融的物料铺开冷凝 固化 粉碎 或者倒人一旋转 的盘中使成薄片 再磨碎过筛形成颗粒 高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃化温度60 时混合 制成团块 团块冷却用 玉米脘醇溶液制粒 此法制得的片剂释放性能稳定 3 不溶型骨架材料缓 控释制剂及应用指不溶于水或水溶性极小的 高分子聚合物 无毒塑料等 主要材料 聚乙烯 聚氯乙烯 甲基丙烯酸 丙烯酸甲酯共聚物 乙 基纤维素 制剂特点 药物加辅料 制粒或直接药压片 直接压片 将缓释材料粉 末与药物混合直接压片 湿法制粒 用EC为不溶性骨架材料 可将药物与EC及其它辅料混合 用乙醇与二 氯甲烷混合溶液制粒 也可用乙醇将EC溶解 然后依法制粒 此类制剂孔道释放为限速步骤 药物释放完全后 骨架不崩解 从粪便 排除 有时会发生药物释放不完全现象 2 膜控型膜控型缓控释技术 系指将普通固体制剂进行缓控释包衣 使得药物从包衣膜内部缓慢扩散的一类技术 主要采用肠溶型 不溶 型和渗透型高分子材料 肠溶型缓 控释制剂 主要肠溶衣材料 聚丙烯酸树脂 羟丙纤维素酞 酸酯等 制剂特点 此类制剂药物与适当辅料制片或成丸 外包肠溶衣 亦可在 肠溶衣外再包含药糖衣 服用后 糖衣层胃内溶解释药 进入肠道后 肠溶衣溶解 片芯药物释出 不溶型缓 控释制剂 主要材料 乙基纤维素 醋酸纤维素 乙烯一醋 酸乙烯共聚物等 制剂特点 制剂外包不溶性薄膜衣层 包衣液中加入适量致孔剂以调 节释药速度 渗透型缓 控释制剂 主要材料 乳糖 果糖 葡萄糖 甘露醇等推动 剂 聚羟甲基丙烯酸烷基酯等 1 2 1 2定位释药系统系指能在胃肠特定部位长时间滞留 释放药物 以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的一类制剂 1 胃内滞留给药系统近年来应用流体动力学原理制备的胃内漂浮控 释制剂 片剂或胶囊 可通过延长制剂在胃内的滞留时间来改善药物 的定位释放和吸收 常用的亲水性辅料HPMC 丙烯酸树脂1号等 疏水性辅料常用的有EC 十八醇 十六醇 硬脂酸 硬脂酸镁等 因疏水性辅料质轻 根据用量可将片剂比重调节到小于1 使片剂滞留 在胃内时间较长 药物在胃内释放完全而片形仍保持完好 该种片剂 为骨架型漂浮片 另一种为溶蚀型漂浮片 即片剂在胃内滞留期间片形慢慢变小 直至 最后消失 两种情况 骨架或溶蚀型 主要取决于亲水性和疏水性辅料的用量 如 亲水性辅料用量少 则缓释片在胃液中一层一层脱落 同时释出药物 2 结肠定位给药系统系指能到达结肠部位后释放药物的一类制剂 主要用于结肠疾病的治疗以及增加大分子类活性药物的生物利用度 结肠释药对于结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收 提高 生物利用度具有重要作用 结肠释药也可用于蛋白质和多肽类药物以避免胃酸或肠道某些酶的 破坏 常用的技术有 利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料或利 用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如 淀粉 果胶钙等 1 2 1 3定时释放制剂定时释放系统又称脉冲释放系统 即根据人体 的生物节律变化特点 按生理治疗需要定时单次或多次释放药物 优 点在于能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌 耐药性的产生 定时释放系统主要分为闭环式给药系统和开环式给药系统 闭环式给药系统有三种制剂 脉冲片 脉冲微丸和脉冲胶囊 脉冲片采用压制干包衣技术制备而成 其片心是由药物和崩解剂组成 外壳是由水渗透性小的复合材料或溶 蚀 溶胀性材料组成 调节包衣材料粘度级别和外包衣层的厚度可以调整释药时滞 如盐酸地尔硫卓干包衣片 以羟丙基纤维素包衣 双氯芬酸钠干包衣 片 以乙基纤维素包衣等 脉冲微丸由药物层 膨胀层和带有致孔剂水不溶性包衣材料的外层 控释膜组成 水分通过外层控释膜向系统内部渗透 当膨胀层的膨胀力超过了控释 膜的抗张强度时 膜破裂 药物释出 可以通过改变控释膜厚度来控制 释药时间 法莫替丁 地尔硫卓等控释微丸就是脉冲微丸的实际应用 脉冲胶囊由一水不溶性胶囊和亲水性凝胶胶塞组成 口服后胶塞与体 液接触 溶胀 最终脱离胶囊 从而释放出药物 改变胶塞插入胶壳的 深度和胶塞的尺寸大小可以调节释药时间 其最典型的例子就是Scherer DDS公司研制的脉冲塞囊 1 粘膜给药系统粘膜给药主要是指使用合适载体将药物与腔道粘膜 表面紧密接触 发挥局部或全身作用的一类制剂 它包括口腔粘膜给药 如贴片 贴膜 舌下片 喷剂 咀嚼片 速崩 片 鼻腔粘膜给药 如滴鼻剂 喷雾剂 气雾剂 粉末剂 膜剂 乳剂 微球 脂质体 凝胶剂 鼻腔粘附片剂 离子交换树脂 鼻 粘膜吸收促进剂 眼部粘膜给药 如亲水凝胶剂 在位形成凝胶系 统 脂质体 微球 纳米囊 球 喷雾剂 眼用膜 片 剂 植入剂 装置 眼后段给药 肺部粘膜给药 如脂质体 微球 纳米囊 球 等的喷雾剂 干粉吸入肺 肺部给药装置 直肠粘膜给药 如凝胶 栓 渗透泵栓 微囊双层栓 中空栓 阴道子宫粘膜给药 如膜剂 栓剂 片剂 药膏 海绵剂 等 口腔粘膜给药系统 颊部血管丰富 药40物吸收后直接进入体循环 快 速起效 可避免首过作用 提高药物生物利用度 可用于局部治疗和 发挥全身作用 鼻腔粘膜给药系统药物由鼻腔毛细血管进入体循环 吸收快 并可避 免首过作用 提高大分子和生物技术类药物的吸收是鼻腔吸收研究的 主要方向 眼部粘膜给药系统解决常规滴眼剂药物流失大 给药频繁 生物利 用度低 眼后段疾病给药困难等缺点 可用于局部治疗和发挥全身作 用 肺部粘膜给药系统吸收面积大 起效快 可避免肝脏首过作用 提高药 物的生物利用度 直肠粘膜给药系统酶活性低 pH近中性 吸收后直接进入体循环 避免 药物首过作用 发挥药效快 可用于局部治疗和发挥全身作用 减少用 药剂量和药物毒副作用 阴道子宫粘膜给药系统可发挥局部治疗作用 使给药剂量减少 副作 用降低 2 透皮给药系统透皮给药系统是指经皮给药敷贴方式用药 药物由皮 肤吸收进入血液循环并达到有效血药浓度 实现疾病治疗或预防的 一类制剂 与常用普通剂型比较 TTDS具有一系列优点 避免口服给药可能发生 的肝首过效应及胃肠灭活 提高了治疗效果 减少了胃肠给药的副作 用 延长作用时间 减少用药次数 改善患者用药顺应性 患者可以自主用药 减少个体间差异和个体内差异 透皮吸收促进剂的种类可分为表面活性剂类 离子型和非离子型表面 活性剂 如月桂醇硫酸等 二甲亚矾类 如二甲亚矾 二甲基甲酞胺 二甲基乙酞胺 癸基甲基亚矾等 氮酮类化合物 如a 毗咯酮 N 甲基毗咯酮 5 甲基毗咯酮 1 5 二甲基毗咯酮等 醇类化合物 如短链醇乙醇丁醇 脂肪醇 多元 醇丙二醇 甘油 聚乙二醇 等 表面活性剂类透皮吸收促进剂与皮肤成分相互作用 增加角质层类脂 的流动性 刺激性小 但促渗作用差 二甲亚矾类透皮吸收促进剂与皮肤角质层相互作用 DMSO有较强的促 渗作用 但具有恶臭和皮肤刺激性 氮酮类化合物透皮吸收促进剂对亲水性药物的促进作用强于亲脂性 药物 常与丙二醇 油酸等配套使用 醇类化合物透皮吸收促进剂溶胀和提取角质层中的类脂 增加药物溶 解度 多元醇单独使用效果差 常与氮酮类化合物合用 其它透皮吸收促进剂如萜烯类化合物 薄荷油 桉叶油 松节油 氨 基酸类 氨基酸 二甲基氨基酸酯 脂质体 磷脂 油酸 萜烯类化合物具有较强的促渗能力和刺激皮下毛细血管的血液循环 的作用 氨基酸类以及一些水溶性蛋白质可增加皮肤角质层脂质的流 动性 促渗作用强 毒性低 刺激性小 磷脂 油酸等与角质层类似 易于渗入皮肤而发挥作用 综上所述 近年来缓释 控释技术发展迅速 缓释 控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要 为广大患 者防病治病提供了有力的保证 虽然缓控释制剂有其优越性 但并不适合所有药物 且由于药用载体 种类少 特别是注射用载体 制备技术难度大 需特殊设备 成本 高等因素 在一定范围内限制了缓控缓释制剂的发展 理想的缓释 控释制剂应是 药物迅速在作用部位达到理想有效浓度 并维持此浓度适当时间 在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅 在最低范围 一但治疗目的达到 药物应立即从作用部位消除 上述缓释 控释制剂与这一要求还有一段距离 随着各种新的医用辅料 新的设备 医学理论和制剂工艺技术的发 展 各种剂型的缓控释制剂将会发展到一个新的台阶 1 3微球制剂进展微球制剂是近年来发展起来的药物新剂型 药物制成微球后 因其对特定器官和组织具有良好的靶向性 微粒 中药物释放具有缓解性 微球制剂已经成为近年来缓 控释剂型研 究的热点 微球是药物和其他活性成分溶解或分散在明胶 蛋白等高分子材料 基质中 经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物 其直径大小 不一 不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织 微球是一类极具开发潜力的新型药物载体 目前国内有关制备工艺 体内过程 临床应用等方面的研究正日益深入 微球作为药物载体用于多种给药途径 如注射 鼻腔 口服给药等 凭其独特的优势 微球在药剂学中应用日渐广泛 1 3 1制备方法多样根据载体材料的性质 微球释药性能以及临床给 药途径可选择不同的微球制剂的制备方法 目前 微球制剂常用的制备方法主要有四种 1 乳化 化学交联法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合 物相应的活性基因发生反应的特点 交联制得微球 这些高分子材料包括明胶 淀粉 壳聚糖等 国内报道较多的是用本法制备的明胶微球 因为其成品圆整度好 粒径范围在7 30微米 水中分散性好 莪术油明胶微球的制备即用此法 2 乳化 加势固化法是利用蛋白遇热变性的性质制备微球 将含 药白蛋白水溶液缓慢滴入油相中乳化 再将乳浊液滴入已经预热至1 20 180 的油中 搅拌 固化 分离 洗涤 即得微球 如氟尿 嘧啶蛋白微球的制备 3 液中干燥法 乳化 溶剂蒸发法 的基本原理是将不相混溶的 两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂 内相溶剂发挥除去 成球材料析出 固化成微球 常用于聚乳酸 PLA 聚乳酸 乙醇酸共聚物 PLGA 等琢 羟基 酸类微球的制备 如利福平乙基纤维素微球的制备 4 喷雾干燥法以白蛋白为材料 将药物分散在材料的溶液中 再 用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球 此法已成功用于白蛋白微球的制备 方法简便快捷 药物几乎全部 包裹于微球中 是微球制备工业化 5 最有希望的途径之一 7 1 3 2局麻药实现长效缓释临床上治疗或控制晚期癌症及三叉神经痛 等引起的顽固性疼痛 要求将局部麻醉药制成长效制剂 使药物释 放达到缓释 控释 使其进入全身循环系统的量减少并在局部达到 长效 改善局麻药的局部应用 近年来 由于微球技术的发展 长效局麻制剂的研制方向已转向各 种形式的局麻药微球的制备 其中最引人注目的是聚乳酸 聚乙醇 酸及乳酸 2 乙醇酸共聚物微球的研制 局麻药的微球制剂可降低进入血液循环中的药量而且释药时间更长 24小时 可以达到降低不良反应和缓释的作用 总之 将局麻药制成适当的聚乳酸微球制剂确能改善其局麻作用 且因聚乳酸生物可降解和无毒性而备受青睐 但对该制剂来说 解 决突释问题是其一大难点 一旦用药后又不宜中断是其一大缺点 1 3 3眼用微球制剂受肯定由于角膜屏障的存在 泪液的稀释作用和 泪道引流等原因 许多眼部给药制剂的生物利用度较差 在治疗应 用时受到了限制 近年来 许多眼科用药研究者在探索眼部新的载药系统 以求较长 时间地维持药物浓度 减少系统性吸收 减少并发症 达到治疗目 的 近年来 许多眼用缓 控释剂型 如脂质体 微球体等 可使药物 能长时间释放 减少给药次数 降低药物峰谷现象 减少投药量 降低毒性 生物降解性微球与其他制剂相比 具有制备较简单 稳定性较好 成本较低等优点 而在所有药物给药系统中 只有微球制剂和固体植入剂能真正达到 缓控释 而微球制剂更有优势 因其可混悬在介质中用作滴眼剂或 眼内注射剂 减少眼内不适感 微球制剂还可提高药物的靶向作用 因此 微球体眼用给药系统逐步得到更多的肯定 1 3 4微球制剂抗癌研究进展迅速众所周知 抗肿瘤药物在杀灭癌细 胞的同时也损害正常细胞 长期以来 人们在不断探索理想的抗癌 药物和制剂 一般认为 使药物产生最佳作用有两种方法一是使用载体活性分子 指向机体的特定部位 另一种是设计新的生物活性分子 即有效选 择特定受体 微球制剂具有对组织的亲和性和对特殊部位的选择性 能使药物直 接指向该部位 靶区 使靶区很快达到所需浓度 从而减少药物 用量 相对减少了药物对正常机体组织的副作用 特别是降低了对 肝 肾 脾等造血和排泄系统损害 因此 以微球制剂作为药物载体抗肿瘤方面的研究日益深入 抗癌药制成微球制剂 可提高药物对肿瘤细胞的靶向性 使药物主 要浓集在癌症部位长时间滞留缓慢释放 延长药效同时减少全身毒 副作用 还可利用现代新技术如介入疗法 将药物微球栓塞在肿瘤 动脉末梢血管处 一方面切断癌细胞的血液供应 另一方面可使药 物缓慢释放 提高局部浓度 从而杀死癌细胞 以达到治疗目的 近5年来 我国进行了多个抗癌药物微球制剂 如阿霉素明胶胶微球 丝裂霉素明胶微球 顺铂聚乳酸微球 甲氧喋呤明胶微球 阿霉 素聚乳酸微球等的研究 为治疗晚期癌症开创有效途径 1 4海藻酸钠概述海藻酸及海藻酸盐是褐藻的亲水性胶态多聚糖 是 由 1 4 D 甘露糖醛酸 M 和a 1 4 L 古罗糖醛酸 G 形成的线性高分子化合物 具有与多价阳离子形成 凝胶的特性 因此海藻酸及海藻酸盐广泛应用于药学 食品 生物 技术领域 作为药物的载体或用于细胞及酶的固定 8 1 4 1海藻酸盐海藻类植物主要分为四组绿藻或绿藻纲 蓝绿藻或蓝 藻纲 褐藻或褐藻纲 红藻或红藻纲 大部分褐藻是海藻酸盐的潜在 海藻酸盐是最丰富的海洋生物高聚物 也是世上仅次于纤维素的最 丰富生物高聚物 主要的商业为泡叶藻 公牛藻 昆布属植物 巨藻 马尾藻类海草 和喇叭藻 这些物种中 最主要的为昆布属植物 巨藻和泡叶藻 细菌海藻酸盐也是从固氮菌和几种假单胞菌种类中提取出来的 9 1 4 2海藻酸钠的化学性质海藻酸钠 C6H7O8Na n主要由海藻酸的钠 盐组成 由a L 甘露糖醛酸 M单元 与b D 古罗糖醛酸 G单元 依靠1 4 糖苷键连接并由不同GGGMMM片段组成的共 10 聚物1 4 3性状海藻酸钠的组成和顺序结构可由高分辨率的1H和13C 核磁共振波谱仪 NMR 测出 这用于确定单细胞频率及二重对称和 三重对称的频率 海藻酸钠是古罗糖酸 G 和甘露糖醛酸 M 残基通过14糖苷键形 成的共聚物 见表1 Smidsrod等 1996 G和M酸的浓度 G M比率 决定了不同的结构和生物相容性等特性 衍生于海藻的多糖 海藻酸钠 琼脂 角叉胶和帚叉藻胶能在特定的条件下形成凝胶 海藻酸钠的溶液可以与很多二价和三价阳离子反应形成凝胶 凝胶 可以在室温或任何高于100 的温度条件下形成 加热也不融化 海藻酸微球可通过挤压含所需蛋白质的海藻酸钠溶液制备 以小滴 的形式进入二价阳离子如Ca2 Sr2 或Ba2 等交联的溶液而制备 单价阳离子和Mg2 不能形成凝胶 而Ba2 和Sr2 所形成的凝胶比Ca2 形成的凝胶性能更强 其它二价阳离子如Pb2 Cu2 Cd2 Co2 Ni 11 12 2 Zn2 和Mn2 等也可以形成海藻酸钠交联凝胶 但因具有毒性使 其应用受限共聚物的凝胶化和交联主要通过古罗糖酸的钠离子与二 价阳离子交换而得 二价钙离子在羧基部位进行离子取代 另一侧链海藻酸也可与钙离 子相连 从而形成交连 在此钙离子与两条海藻酸钠键相连 钙离子有助于把分子聚集在一起 而分子聚合的本性和它们的聚合 更加固了约束的钙离子 这被称为协同结合 依此类推 协同结合的强度和选择性由其舒适性决定 包括包装在 盒子 里的 鸡蛋 的特定大小及围绕在鸡蛋周围盒子包装的层 数 1 4 4黏性海藻酸钠溶液的黏性具有假塑性 溶液越容易流动 则越 容易搅动和抽取 除在很高的剪切速度外 该作用具有可逆性 海藻酸钠各种级别均可得 在20 下1 的水溶液中 黏性变化范围 为20 40厘泊 0 02到0 04Pa s 聚合电解质溶液的流变学取决于水溶液的离子强度 例如提高海藻 酸钠中强电解质比如NaCl的浓度到100mM 溶液的黏性会因改变了聚 合物的构造而降低 13 1 4 5溶解性海藻酸微溶于水 不溶于大部分有机溶剂 它溶于碱性溶液 使溶液具有黏性 海藻酸钠粉末遇水变湿 微粒的水合作用使其表面具有黏性 然后微粒迅速粘合在一起形成团块 团块很缓慢的完全水化并溶解 如果水中含有其它与海藻酸盐竞争水合的化合物 则海藻酸钠更难 溶解于水中 水中的糖 淀粉或蛋白质会降低海藻酸钠的水合速率 混合时间有 必要延长 单价阳离子的盐 如NaCl 在浓度高于0 5 时也会有类似的作用 海藻酸钠在1 的蒸馏水溶液中的pH值约为7 2 14 15 1 4 6稳定性海藻酸钠具有吸湿性 平衡时所含水分的多少取决于相 对湿度 干燥的海藻酸钠在密封良好的容器内于25 及以下温度储存相当稳 定 海藻酸钠溶液在pH5 9时稳定 聚合度 DP 和分子量与海藻酸钠溶液的黏性直接相关 储藏时黏 性的降低可用来估量海藻酸钠去聚合的程度 高聚合度的海藻酸钠稳定性不及低聚合度的海藻酸钠 据报道海藻酸钠可经质子催化水解 该水解取决于时间 pH和温度 藻酸丙二醇酯溶液在室温下 pH3 4时稳定 pH小于2或大于6时 即使在室温下黏性也会 16 很快降低1 4 7缓释作用以盐酸普罗帕酮为模型药物 比较海藻酸钠 脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性 结果表明海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好 释药速 度受递质pH的影响较小 当二者比例为11或32时 缓释片在人工胃 液和人工肠液中的释药规律相近 又以盐酸普罗帕酮 盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物 研 究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律 结果表明 海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系 根据这一关系可以预测已知分子量海藻酸钠的释药情况 为海藻酸 钠缓释片剂的处方设计及实际应用提供理论依据 17 18 1 5苦参碱概述1 5 1苦参碱 Matrine Mat 是从豆科植物苦参 S ophoraflav