注射给药系统.ppt

新型注射给药系统 1 三 新型注射给药系统 新型注射给药系统因具有减少注射次数 提高疗效 降低不良反应等显著优点 日益受到人们的青睐和关注 2 1 注射用脂质体给药系统 脂质体是由磷脂和胆固醇分散于水中 将药物包封于一层或多层同心的脂质双分子层内而形成的微型泡囊 脂质体主要用作抗肿瘤药 疫苗及核酸类药物的载体 它可滞留在注射部位或被注射部位的毛细血管所摄取 并随着脂质体的逐步降解 缓慢释放出药物 3 目前 已有多种注射用脂质体产品被批准上市 传统的脂质体制备方法包括薄膜水化法 乙醇注入法 反相蒸发法和洗涤剂除去法等具有多种缺点 如使用有机溶剂或表面活性剂 加热产生的高能量消耗 有机溶剂残留 稳定性差等 超临界流体技术可克服上述传统制备技术的不足 所使用的材料无毒 不易燃 可经过减压除去 无有机溶剂挥发的过程 4 超临界法制备环孢素A脂质体的包封率和载药量为 92 20 1 36 和 20 99 0 84 与传统方法制得的脂质体无明显区别 且放置稳定性较好 5 AandB SCF S100liposomesand CandD SCF E80 生物膜屏障 阻碍大分子进入细胞 普通脂质体会快速被网状内皮系统清除 尽管长循环脂质体能延长体内循环时间 但并不意味着一定能提高抗肿瘤药的疗效 6 2689 7 A mPEG5000 LP DOX B FA LP DOX C TAT PEG5000 LP DOX D FA TAT LP DOX定性分析 荧光显微镜 8 阳离子脂质体也常用于基因递送 9 2 注射用微乳给药系统 微乳是由乳化剂 助乳化剂 油相和水相组成的粒径多为10 100nm澄明或带乳光的热力学稳定体系 具有毒性小 药物溶解度及稳定性较高 具有靶向和缓控释性能等优点 助 乳化剂的加入能显著降低油 水两相间表面张力 因此仅需要搅拌 超声 均质等简单方法就能制得粒度分布均匀的微乳 10 11 丙泊酚中长链脂肪乳注射液 丙泊酚是临床常用的静脉麻醉药 常用于麻醉诱导与维持 以起效快 恢复迅速等优势在临床麻醉手术中广泛应用 目前上市的丙泊酚注射液分为亚微乳 长链 中长链脂肪乳 和微乳两大类 12 1996年6月获美国FDA批准上市的丙泊酚长链甘油三酯 LCT 脂肪乳注射剂Diprivan 临床应用时易引发高甘油三酯血症和胰腺炎等不良反应 长期输注还可导致丙泊酚输注综合征 使其临床应用受到一定限制 随着中 长链脂肪乳的问世 BBraunMelsungenAG开发了丙泊酚中长链脂肪乳注射液 Propofol Lipuro 与LCT脂肪乳相比 丙泊酚LCT MCT脂肪乳能更快地提供能量 并具有良好的肝脏耐受性 更快的甘油三酯清除率和减轻LCT脂肪乳带来的注射疼痛等优点 13 目前 上市的丙泊酚微乳注射液 Aquafol 的乳化剂为聚乙二醇硬脂酸酯 Solutol HSl5 助乳化剂为四氢呋喃 聚乙二醇醚和泊洛沙姆188 但该微乳也会产生显著的注射痛 研究表明此注射疼痛是由较多的游离药物引起 而非辅料所致 虽然微乳已被广泛作为研究脂溶性药物传递的载体 但水分的加入会导致微乳发生相转变 即转变为液晶态 LC 或粗乳状液 CE 14 存在问题 1 非离子表面活性含量较高 10 易产生毒副作用和过敏反应 开发低毒 无毒 无刺激的表面活性剂和助表面活性剂 2 纳米乳需高压灭菌 温度超过表面活性剂昙点 使乳剂浑浊甚至破乳吸除药物 进行无菌化操作或过滤灭菌 室温或低温保存 3 W O静脉注射后被大量稀释 可能产生血栓 最好制备成能被大量稀释的O W型 15 3 长效注射给药系统 长效注射给药一次即可持续几天乃至几个月 国外通常称为Depot 常用于局部给药 1 直接注入病灶 减轻系统不良反应 增加治疗效果 2 减少给药次数 显著提高患者顺应性 3 使患者血药浓度趋于平缓 提高药物的安全有效性 4 药物与体系中的载体以固态结合 可增加药物贮存和应用阶段的稳定性 5 从药物经济学上看 可显著降低治疗费用 6 可进一步申请专利 有利于厂家延长药物的市场寿命 16 3 1油性溶液或混悬型注射剂 油性制剂会在局部形成储库 即Depot 药物分子先从Depot中分配进入体内水性间隙 随后被吸收进入血循环发挥疗效 药物在油溶液和组织液的分配系数是影响释药速率的主要因素 珠氯噻醇癸酸酯 庚炔诺酮 17 纳米混悬剂 纳米混悬剂是把药物制成纳米级微粒 依靠体系中稳定剂的电荷效应和 或立体效应 使药物分散混悬于液体介质中 纳米混悬剂几乎可以用于所有难溶性药物 难溶于水的药物或难溶于水又难溶于油的药物 优点 药物以固体粒子存在故制剂中药物浓度高 所以可以减少给药体积 辅料加入量少 降低毒性 可改变了药物药动学参数 减少给药频率 有一定被动靶向作用 18 该产品纳米粒白蛋白结合技术 NabTM 该技术是将药物溶解在有机溶剂 油相 后加入到含有白蛋白的水相中混和 经过高压均质得到乳剂 乳剂旋转蒸发除去有机溶剂 得到白蛋白结合药物纳米混悬剂 经无菌过滤后冷冻干燥 注射用紫杉醇是紫杉醇清蛋白结合静注纳米混悬剂 FDA2005年批准上市的第一个纳米混悬注射剂 19 聚合胶束是两亲性嵌段共聚物溶于水后在疏水 氢键 静电等分子间作用力的推动下自发形成的具有疏水性内核与亲水性外壳的一种自组装结构 粒径为10 100nm 优点 增加药物的表观溶解度 亲水外壳防止微粒聚集 防止网状内皮系统 RES 识别并清除 CMC低 体内稳定性较好 延长体内滞留时间 提高药物的生物利用度 20 3 2埋植剂 非生物降解埋植剂的发展已有几十年的历史 最早的非生物降解埋植剂埋植于皮下用于育龄妇女的避孕 Norplant 亮丙瑞林埋植剂 甲基硅氧烷和甲基乙烯硅氧烷共聚物装载36mg左旋18 甲炔诺酮 5年 包括半透膜 渗透泵 活塞 药物储库和出口等部分 1年 21 3 2埋植剂 非生物降解聚合物为载体材料 须通过手术植入和取出 降低了用药顺应性 因此新一代埋植剂采用可生物降解聚合物作为埋植剂的骨架材料 可直接注射 戈舍瑞林可注射长效埋植剂 将多肽药物戈舍瑞林与PLGA 50 50 在熔融状态混匀后经一多孔装置挤出 并切割得到直径为1mm的一定长度的条状物 单剂量3 6mg 灭菌后直接密封于一次性注射器内待用 22 3 3微球注射剂 微球是一种将药物溶解或分散于高分子材料基质制成的骨架型球形或类球形实体 常见粒径为1 500 m 因其具有释药速率恒定以及可生物降解等优点 已广泛应用于长效注射剂的研制 23 微球的制备有多种方法 包括溶剂挥发法 液中干燥法 喷雾干燥法 超临界流体法等 但利用可生物降解材料包裹生物技术产品所形成的注射用微球所面临的最主要问题是 如何保证生物技术产品在微囊化过程中和最终灭菌后保持其结构完整性和生物活性 醋酸亮丙瑞林微球注射剂PLGA或PLA 1 3个月 依泽那肽微球注射剂 PLGA 1周 24 3 4原位凝胶注射剂 原位凝胶是一类以溶液状态给药后在用药部位立即发生相转变 由液体固化形成半固体凝胶的制剂 聚合物沉淀型凝胶是利用某些生物相容性好的两亲性有机溶媒溶解可生物降解聚合物 如PLGA或PLA 用药前加入药物制成溶液或混悬剂 注射到皮下或肌肉后 制剂中可与水相互混溶的有机溶媒很快逸散至体液中 体液中的水 可生物降解材料的不良溶媒 可渗透至有机相中 使其中的聚合物因溶解度降低而发生沉淀 并将药物包裹于其中 形成可缓慢释药的储库 25 该技术产品名AtrigelTM 产品主要有两种 盐酸多西环素注射凝胶 Atridox 和亮丙瑞林注射凝胶 Eligard 分别用于治疗牙周炎和前列腺癌 采用PLGA或PLA材料 N 甲基 2 吡啶烷酮有机溶剂 A B两支预装灌封针 A注射器内装有聚合物溶液 B内装有主药粉末 使用前经 桥管 连接 将聚合物溶液和主药充分混匀后再进行注射 26 温敏性水凝胶是在环境温度到达临界温度时会发生溶胶到凝胶的可逆相转化 其在低温下为液态 高温时凝聚 根据随温度变化而转化的状态不同 可分为 高温溶胶 低温凝胶 的正相温敏凝胶和 低温溶胶 高温凝胶 的反相温敏凝胶 前者相转化的胶凝温度称为高临界溶液温 uppercriticalsolutiontemperature UCST 后者的转化温度称为低临界溶液温度 lowercriticalsolutiontemperature LCST 在可注射温敏凝胶材料领域 反相温敏凝胶更有应用价值 因为在低温下不但更易于制剂的制备 且多肽或蛋白等活性物质也易保持活性 27 材料主要有两种 1 由聚氧乙烯 PEO 和聚氧丙烯 PPO 组成的PEO PPO PEO型嵌段共聚物 即泊洛沙姆 浓度超过20 的泊洛沙姆水溶液在低温条件下为液体 在体温下能可逆地转变为凝胶 2 聚 N 异丙基丙烯酰胺 poly NIPAAM 是最典型的温敏聚合物 该聚合物有敏锐的LCST 约32 但这两种材料都不具备生物降解性 因而主要应用在眼用 鼻用等非注射给药体系中 3 其它 如乙交酯与丙交酯的共聚物 PLGA 聚己内酯 PCL 等 常与组成嵌段聚合物使用 28 ReGel 未载药的凝胶是由低分子量的ABA型PLGA PEG PLGA三嵌段共聚物溶解在pH7 4的磷酸盐缓冲液制成的 优点 1 无需采用有机溶剂 可过滤除菌 保证产品的安全性 2 良好的生物降解性和生物相容性 改善了用药的安全性和顺应性 3 提高药物的溶解性 拓宽了传递药物的范围 4 温和的内部环境提高了很多药物的化学稳定性 更适合传递日益增加的多肽蛋白类药物 5 具有缓释能力 具备了开发成长效注射剂的基础 29 CytorynTM是将淋巴因子白介素2 IL 2 溶于ReGel 中制成的注射于肿瘤内或肿瘤周围的免疫调节制剂 该制剂采用双注射器包装 一支