肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉20140623

肾癌指南解读,兰州大学第二医院泌尿外科,流行病学,肾癌的发生率及死亡率趋向控制09年全国发生率为4.5/10万死亡率为1.46/10万男女比例降为1.83:1城乡发病率降为4.3:1.,病理学,T2期进一步分为 T2a (7 cm肿瘤最大径10 cm) 与 T2b (肿瘤最大径10 cm)肾上腺受侵由（T3a）修改为T4(肾上腺受侵)与M1(肾上腺转移)。肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期淋巴结转移由N0-2简化为N0(无淋巴结转移)与N1(有淋巴结转移) 远处转移取消MX（远处转移无法评估）,诊断,胸部CT平扫，以代替胸部X线片，做为术前临床分期的主要依据。肾肿瘤穿刺活检用于：、对于小的肾脏占位希望进行积极监测的患者；、在进行消融治疗前明确病理诊断；、在进行靶向治疗或放化疗前明确病理诊断。穿刺可在超声或CT引导下进行，穿刺发生种植转移的几率极低且并发包膜下血肿或肾周血肿一般无须特殊处理。,局限性肾癌的治疗根治性肾切除,不常规行同侧肾上腺切除、区域淋巴结及扩大淋巴结清扫术。术前CT检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵时推荐同时行同侧肾上腺切除。术中可触及到明显增大的淋巴结或CT扫描时发现增大的淋巴结时，可行肿大淋巴结切除术明确病理分期。根治性肾切除术治疗方式有开放性手术，腹腔镜手术、机器人腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术及小切口腹腔镜辅助手术等，开放性及腹腔镜根治性肾切除术两种治疗方式治疗效果无明显区别。经腹或者经腰入路治疗效果也无明显区别。,局限性肾癌的治疗保留肾单位手术,保留肾单位手术治疗效果等同于根治性肾切除术。只要能完整切除肿瘤，边缘的厚度不影响肿瘤复发率。同时对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不必常规进行切缘组织冰冻病理检查。、散发性肾癌不推荐选择肿瘤剜除术。NSS可经开放手术或腹腔镜手术进行，开放性肾部分切除术目前仍是肾部分切除术的标准治疗技术，而腹腔镜或机器人腹腔镜肾部分切除术是除开放性手术外可供选择的治疗手段。对于T1aN0M0患者，若适合保留肾单位手术，首选保留肾单位手术，不适合可选择根治性肾切除术对于T1bN0M0患者，根治性肾切除及保留肾单位手术均是可选择手术方式，且两种治疗方式治疗效果无明显差别。,肾脏保留手术适应证,绝对适应证：肾癌发生于解剖性或功能性独立肾，根治性手术将会导致肾功能不全或尿毒症患者，如先天性孤立肾，对侧肾功能不全或无功能者、遗传性肾癌患者以及双侧肾癌等相对适应证：肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）功能受损或可能受损可选适应证：对侧肾功能良好，临床分期为T1a期（肿瘤最大径4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌患者。临床分期T1b（肿瘤最大径4-7cm）也可选择实施NSS。,局限性肾癌的治疗其他治疗,射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声适应症：不适于外科手术者、尽可能保留肾单位者、有全麻禁忌者、有严重合并症、肾功能不全者、遗传性肾癌、双肾肾癌、肿瘤最大径4cm且位于肾周边的肾癌。治疗前常规行肿瘤穿刺活检明确病理,积极监测,通过连续的影像学检查（超声、CT或MRI），密切监测肿瘤大小变化，暂时不处理肿瘤，若肿瘤发生变化时再及时处理的方法适应症：部分有严重合并症或预期寿命比较短的高龄小肾癌患者可采用积极监测手段。国外指南规范积极监测的流程：对计划选择积极随访观察的肾癌患者应先考虑经皮穿刺活检明确诊断，并在6个月内再行腹部CT或MRI检查，并与基准片对比计算出肿瘤的增长率。如计划继续随诊观察，建议至少每年进行1次腹部影像学检查，肿瘤发生变化时再及时处理。对病理学证实为肾癌或有嗜酸性特征的肿瘤患者，每年还应做1次胸部X线摄片以排查肺转移。,局部进展性肾癌的治疗,首选治疗方法仍为根治性肾切除术，而对转移的淋巴结或血管瘤栓根据病变程度、患者身体状况等因素选择是否切除。对于瘤栓仍采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的五级分类法：0级：瘤栓局限在肾静脉内；级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处2cm；级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处2cm；级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下；级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。术后尚无标准辅助治疗方案。,转移性肾癌的手术治疗,肾原发灶的手术治疗：体能状态良好，低危险因素患者首选。转移灶的手术治疗：根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择手术治疗,RCC靶向治疗药物在近10余年间发展迅速1,2,FDA已批准7种靶向药物用于晚期RCC治疗的药物,T Janowitz-Semin oncol-2013FDA access data,1982,1992,2006,2007,2009,2012,细胞因子治疗,分子靶向治疗,研究报告细胞因子（IL-2与INF-）活性,高剂量IL-2获批,索拉非尼与舒尼替尼获批,INF-联合贝伐珠单抗获批,帕唑帕尼获批,替西罗莫司获批,依维莫司获批,第二代VEGFR抑制剂阿昔替尼获批2,指南与循证医学Guideline and Evidence-Based Medical,循证医学（EBM）核心思想1：医疗决策（对患者的处理、治疗方案及医疗制度的制定等）应在最好的临床研究依据基础上作出，同时也重视结合个人的临床经验。,循证医学证据,患者的参与,指南,最佳证据,临床医生 临床经验和技能,1.梁传余.中华耳鼻咽喉科杂志,2000;35(5):325-326.,2013年EAU指南：对证据级别的分类,14,1a类: 基于随机试验的Meta分析1b类:基于至少1个随机试验2a类:基于1个设计良好的非随机的对照研究2b类:基于至少1个其他类型的设计良好的研究3类：基于设计良好的非试验性研究，如比较研究、病例报告等4类：基于专家委员会的报告、观点或临床经验,国际指南对晚期肾癌一线治疗推荐,2013 NCCN指南推荐1,2010 EAU指南推荐2,1.NCCN kidney cancer guidelines,2013;2. B Ljungberg er al,Eur Urol,2010;58,398-406.,2014版CUA肾细胞癌诊治指南靶向药物治疗策略1,1.2014版肾细胞癌诊断治疗指南,晚期肾细胞癌患者,一线治疗,舒尼替尼 50 mg qd,4/2方案（推荐分级A） 索拉非尼 400 mg bid（推荐分级 B）,二线治疗,一线舒尼替尼或索拉非尼失败,一线细胞因子失败：,阿昔替尼，起始5mg，bid 依维莫司，10mg,qd,阿昔替尼，起始5mg，bid,更新1：一线靶向药物治疗推荐1,1.2014版肾细胞癌诊断治疗指南,舒尼替尼,推荐舒尼替尼为肾细胞癌患者的一线靶向治疗药物：用量50mg Qd，4/2方案，即治疗4周停2周为1周期（推荐分级A）,索拉替尼,推荐内容无更新，400 mg bid （证据水平，推荐级别B）,舒尼替尼一线治疗较干扰素显著延长PFS1,2,RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; RJ. Motzer-N Engl J Med-2007,RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; RJ. Motzer-N Engl J Med-2007,舒尼替尼的客观缓解率是干扰素的近4倍1,2,60,50,40,30,20,10,0,患者（%）,47,12,40,54,7,18,舒尼替尼（n=375）,干扰素（n=375）,ORR,SD,PD/NE,RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; RJ. Motzer-N Engl J Med-2007,一线TKI失败后是否应该再选择相同机制的药物,1. Di Lorenzo G et al. J Clin Oncol. 2009;27:4469-4474.2. Shepard DR et al. J Clin Oncol. 2008;26:5123.3. Garcia JA et al. Cancer. 2011;116:5383-5390.,对舒尼替尼有应答并不表明患者对索拉非尼也有应答TKI-TKI治疗可能导致毒性累积作用机制相同是否合理,作为TKI治疗失败后的二线治疗（1类证据推荐）1,a,作为TKI治疗失败后的1类证据进行推荐2,b,作为TKI治疗失败后的标准疗法（1b类证据推荐）3,c,aBased on clinical studies of good quality and consistency addressing the specific recommendations and including at least 1 randomized trial.bCat 1 recommendation is based on high-level evidence and there is uniform NCCN consensus.cBased on 1 good-quality RCT.,全球3大权威指南一致推荐飞尼妥作为晚期RCC二线治疗标准方案,1. /gls/pdf/10_Renal_Cell_Carcinoma_LR.pdf2. Motzer RJ et al. J Natl Compr Netw. 2009;7(6):618-630.3. de Reijke TM et al. Eur J Cancer. 2009;45(5):765-773.,中枢靶点mTOR的抑制为TKI耐药提供解决方案,依维莫司有效抑制mTOR靶点,血管细胞生长,VEGFr-TKIs,依维莫司,蛋白质合成,mTOR,缺氧刺激基因,HIF,VHL,mTOR,PI3-K,AKT,PDGFr-b,VEGFr,PDGF,VEGF,依维莫司,肿瘤血管,肿瘤细胞生长环境,生长因子导致新生血管生成,VEGFr-TKIs 抑制新生血管生成,生长&增殖,代谢,血管生长因子,新生血管形成,肿瘤细胞,肿瘤血管内皮细胞,Figlin RA et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl) ab 304.,既往接受过一线VEGFr-TKI治疗的患者换用飞尼妥治疗PFS延长至约3倍,MSKCC 危险分级,416,0.32,0.001,调查者评估,良好,120,0.31,0.001,所有患者,108,0.32,0.001,美国和加拿大,NA,0.29,0.001,中等,235,0.32,0.001,治疗史,184,0.34,0.001,仅接受过舒尼替尼治疗,124,0.25,0.001,仅接受过索拉菲尼治疗,61,0.44,0.007,差,263,0.34,0.001,65 岁,性别,153,0.33,0.001,65 岁,322,0.32,0.001,男性,地区,NA,0.38,0.001,欧洲,NA,0.18,0.001,日本和澳大利亚,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,94,0.39,0.001,女性,416,0.33,0.001,中央影像学评估,年龄,依维莫司 获益,安慰剂 获益,分险比,Escudier, et al. ESMO 2008, abstract #720.,RECORD-1研究的PFS所有亚组均获益,1. Korhonen P et al. Presented at ECCO/ESMO 2009. Abstract P-7155;2. Wiederkehr D et al. Presented at ECCO/ESMO 2009. Abstract P-7131.,0,30,40,50,60,70,80,90,100,校正过的安慰剂* (Kaplan-Meier中位时间: 10.0 月),20,2,4,6,8,10,12,14,16,18,22,依维莫司 (n = 277; Kaplan