类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA),RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1%,概 述,病因尚不完全清楚,与遗传易感性和未明确的外来抗原激发免疫启动有关。（一）感染因子（二）遗传倾向 （三）随机因素（四）性激素中华风湿病学蒋明 DAVID YU等主编,病因与发病机制,1、感染因子:细菌、病毒；,可能通过某种途径影响病情进展：1）改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能；2）活化B淋巴细胞；3）活化T淋巴细胞和巨噬细胞，释放细胞因子；4）感染因子与自身抗原的分子模拟,2. 遗传,同卵双生子皆患病为30%-50%，而异卵双生子为5%左右。HLA的研究也表明RA与遗传有关。RA与HLA-DR4有相关性，在RF阳性的病人中，HLA-DR4占6070%，而RF阴性的患者则以HLA-DR1多见。,进一步研究发现，RA病人等位基因编码的HLA-DR4某些亚型链第三高变区（第7074）氨基酸序列有共同分子簇（抗原决定簇），它被称为RA表位，可能是RA易感者的遗传基础。,体细胞遗传突变后生效应与生理过程相关的随机变化：年龄，吸烟,3、随机因素,女性多发，大约有75%的RA病人在妊娠期间病情活动减轻，特别是妊娠头三个月；相反，产后的RA活动性增加，而且RA的发病率明显增加，特别是分娩后头三个月。,4、性激素,发病机制可能是某种因素在遗传易感个体触发的自身免疫反应。,1、HLA可作为某些病原体的受体。2、病原体的抗原片段与HLA分子的氨基酸结合。3、分子模拟作用。,目前有多种假设或学说：,外来抗原（通常为感染的微生物）入侵体内，引发机体对外来抗原的免疫反应。由于外来抗原在分子结构或/和抗原性上与机体某种抗原相似，而造成对自身抗原的交叉反应（自身免疫反应）,引起自身免疫疾病。,分子模拟学说：,免疫反应的细胞被激活，并在局部释放足够量的细胞因子。主要细胞因子：TNFa,IL-1等。,RA的基本病理改变：滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变：血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,腘窝囊肿：由膝关节滑膜炎发展来。膝关节活动时，膝内压力增加，大量滑液外渗，成一囊肿，有时囊肿可往下一直延伸到腓肠肌或踝关节，引起类似血栓性静脉炎的表现：将足过度背屈时，腓肠肌出现疼痛。,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 约 20%25%在活动期出现多位于关节隆起及经常受压部位如肘关节、前臂伸侧、头皮、坐骨结节等。结节可粘附在骨膜、肌腱和腱鞘上, 直径自数毫米至34Cm，质多较韧，无压痛，可存在数月至数年，也可发生于任何内脏器官,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统,多影响中小血管。 可发生指甲下和指（趾）垫的裂片形出血和指（趾）坏疽。血管炎的皮肤损害，可见皮肤慢性溃疡和紫癜，在小腿下部和踝部尤其多见。少数影响内脏血管系统可造成肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等。,3. 肺损害 肺间质病变：最常见的肺部表现；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性 继发干燥引起肾小管酸中毒。,7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9. 眼部病变 可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化,Fetly综合征（Fetly syndrome）：RA伴有脾大、中性粒细胞减少等多见于5070岁已有10年以上RA病史的患者，约60% 为女性。具有类风湿因子阳性RA的表现。脾脏肿大，平均脾重量为正常的4倍，但也有5 %10%患者不能触及脾脏。粒细胞减少。伴有轻至中度贫血和部分病人血小板减少。关节病变较一般RA严重并伴有畸形和侵蚀，但亦有轻型者。RA常见的免疫反应在本征中更为显著，98%的病人类风湿因子滴度呈高度阳性，47%100%的抗核抗体阳性，78%的患者冷球蛋白阳性比普通RA高三倍，95%的病人HLADR4阳性。,特殊类型类风湿关节炎,血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(简称RS3PE综合征) 老年人多见，急性起病的对称性、水肿性和可缓解性疾病。最常累及手足的关节附件，表现为受累关节夜间痛、晨僵，同时在手指、趾肌腱背侧出现凹陷性水肿常呈对称性。类风湿因子阴性。59%患者伴有HLA-B7阳性。,特殊类型类风湿关节炎,回纹性风湿症（Panlindromic Rheumatism）突发的单关节或关节旁组织受累；两年内发作大于5次；在不同发作中至少有2个关节受累；影像学检查无特殊发现；除外其他的复发性单关节炎。,特殊类型类风湿关节炎,成人Still病发热、关节痛、典型皮疹，白细胞增多；咽痛，淋巴结痛，脾大，肝功下降，类风湿因子阴性。,特殊类型类风湿关节炎,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 6070 86 AKA 3659 90 APF 4991 92 AFA 3080 93 anti-CCP 6082 96,RA相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,关节X线检查 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,关节影像,X线,ECT,：滑膜增厚：骨髓水肿,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,诊断标准,RA分类标准 （美国风湿病学会1987年）, 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF含量升高 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,ACR 1987年标准的特异性和敏感性,观察方法：前瞻性研究1995-1997年, 法国的Brittany等七所医院对病史小于1年的272例新发关节炎, 每6个月观察一次在第2年末时评价分类标准的准确性在最后一次随访时, 5位专家做出诊断,Saraux et al. Arth Rheum 2001; 44: 2485-91,ACR 1987年标准的特异性和敏感性,观察结果： 98例确诊为RA, 其中初次符合ACR标准的 65例(66%) 非RA的31/172(18%)达到了ACR标准 2年内有85例符合分类标准, 敏感性为87%, 172例非RA中有43例(25%)达到标准， 特异性为75%,原因：ACR1987标准中没有排除标准对于病史小于1年的关节炎患者，此标准无法预测是否会发展为RA有些病人初次就诊符合标准，但2年后证实并非RA,ACR 1987年标准的特异性和敏感性,新标准的理念,预后不良因素作为主导，早期识别出将来可能会出现侵蚀的炎症，从而干预治疗，而非被动等待结局的出现,RA新标准,ACR和EULAR历时3年9个中心从3115例患者（病程3年以内）中筛选出慢性、致畸性关键指标选出30例患者，双方各11位专家进一步筛选出早期RA的核心指标2009年10月ACR年会发布,ACR/EULAR2009 RA分类标准 摘要,关节炎以排除其它疾病为前提强调CCP抗体和RF, 增加急性相反应物保留受累关节数和滑膜炎持续时间废除晨僵、皮下结节、对称性关节炎三个条目,新标准的“新”处：,强化了多关节炎淡化了对称性RF定量而非定性成为考量的指标之一ESR、CRP终成为诊断指标主观性强的“晨僵”被取代病程处次要位置，有助于更早诊断不含慢性、侵蚀性指标类风湿结节X线关节破坏,RA诊断操作流程,关节受累情况（05分） -1个中大关节 0 - 210个中大关节 1 - 13个小关节 2 - 410个小关节 3 - 大于10个小关节 5血清学（03） -RF和抗CCP抗体均阴性 0 -RF和/或抗CCP抗体低滴度阳性 （滴度超过正常，但小于3倍正常上限） 2 -RF和抗CCP抗体高滴度 （滴度高于正常上限3倍） 3,RA分类标准评分表,关节受累是指关节肿胀和压痛，为与骨关节炎鉴别，上述关节中不包括远端指间关节、第一掌指关节、第一跖趾关节。,滑膜炎的病程 -小于6周 0 -大于等于6周 1急性时相反应（01） -ESR和CRP均正常 0 -ESR或/和CRP升高 1注：每项评估中取患者符合的最高分值。如患者有5个小关节和4个大关节受累， 评分为3。,RA分类标准评分表（续）,新标准带来的RA定义的变化,“类风湿关节炎是以多个小关节炎症为突出表现，伴随自身抗体（RF,抗CCP）产生的病变。”彰显RA自身免疫的本质“未分化关节炎”、“早期RA”不复存在是毁灭，也是解放。目的只有一个：早诊断 晨僵 对称性关节炎 手关节炎,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,AS与 RA不同特点 AS RA1.分布 因种族而异 呈世界性分布2.家族史 明显 不很显著3.发病高峰 20-30岁 30-50岁4.性别 男性多 女性多5.影响部位少关节炎，非对称性 多关节炎，呈对称性 下肢关节多于上肢关节 上肢关节多于下肢关节 大关节多于小关节 大小关节皆可髋关节 30% 较少颞颌关节 很少 50%,ASRA6.骶髂关节炎几乎100%很少7.脊柱全部，腰椎上行发展一般只影响颈椎8.类风湿结节无约9.瓣膜病变可有主动脉瓣一般不引起临床关闭不全上可查出的病10肺部少数引起肺上可有结节，胸膜炎叶纤维化积液，肺纤维化11RF阳性15-20%80%12HLA-B27阳性约90%3-7%13病理变化 肌腱韧带附着点处炎性滑膜炎为主病变为主,2、银屑病性关节炎：银屑病史，对称性大关节炎，累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎。3、骨关节炎：多50岁以上，负重关节如膝、髋、脊柱为主，手指以远端指关节出现骨性增生和结节为特点。血沉多正常、 RF常阴性。,4、系统性红斑狼疮：因关节肿痛易误诊为SLE。SLE关节炎常无关节破坏，且关节外系统症状如面部红斑、蛋白尿等多见，血清抗核抗体多阳性，补体水平常下降。,5、风湿热：风湿热临床表现之一，多见于青少年，关节炎特点为四肢大关节游走性肿痛，很少出现关节畸形，伴有关节外症状如发热、咽痛、心脏炎、环形红斑、皮下结节等。抗O滴度升高， RF常阴性。,判断RA活动期,有多种方法，较简单的方法：3个或3个以上关节肿胀，并有以下附加条件中的至少2条：1、晨僵1h或超过1h2、血沉超过28mm/h3、CRP升高4、关节压痛数为5个或5个以上,RA临床缓解标准,1、晨僵15分钟2、无疲乏感3、无关节压痛4、无关节痛，关节活动时无痛5、关节或腱鞘无软组织肿胀6、血沉：男20mm/h，女30mm/h以上至少5项，持续至少2月。有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和（或）近期无原因的体重下降或发热者，不能认为缓解。,SAAG KG, et al. Arthritis Rheum, 2008; 59(6): 762784.,疾病活动性的评估,迅速进展型RA（RPP）,Fast Progression： SHARP评分 10 /年Rapid Radiographic Progression： SHARP评分 5 /年,Stenger A. British J Rheumatol, 1998; 37: 1157-1163.,Vastesaeger N. ACR, 2008; 1596.,定 义,Smolen JS, et al. Arthritis Rheum, 2006; 54: 702710.,RPP 高危因素,治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,一般性治疗,休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗,药物治疗,(一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,（二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,有的学者主张治疗到二年或药物积累量，若出现转氨酶或其它肝功能异常，应做肝活检，因查肝功能等无助于预测肝纤维化的发生。MTX可持续应用5-6年以上。国外曾报道用13年，其累积量8828 mg时，轻度肝纤维化发生率为24%，但肝硬化少见。,氯喹引起的视网膜病变与剂量有关，总剂量100克以下时很少发生，常发生在400克以上。早期的视网膜病变，停药后多可恢复正常；晚期病变常不可改变，甚至在停药后继续发展。必须3月做一次眼科检查。凡有肝、肾、心脏功能不全或WBC减少，孕妇、重症肌无力，未被控制的糖尿病患者慎用或禁用。,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC),1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍总甙 白芍总甙 600mg， bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,1、生物制剂， 抗肿瘤坏死因子-（TNF-） （1） infliximab （2）etanercept (3) adamumab 抗IL-6受体秸抗剂：Tocilizumab 抗IL-1受体秸抗剂：IL-1Ra（Anakinra）， IL-1 （ACZ885） 抗IL-15受体抗体： AMG714是人源化 B细胞清除（抗CD20） ： rituximab、TRU-015、HuMax-CD20 T-B细胞激活：CTLA-4Ig （Abatacept） 2、自体外周血干细胞移植,其他治疗,外科疗法,滑膜切除术 人工关节置换术 关节融合术 其他软组织手术,EULAR 2010治疗RA建议,1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。 3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。6 糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8