解热镇痛抗炎

1,第 20 章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,南方医科大学药学院免疫与生化药理李晓娟,2,解热镇痛抗炎药： 是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中除苯胺类外，大多数兼有抗炎、抗风湿作用，有的还有抗痛风作用。 由于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故又称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。,3,1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“水杨苷”1838年：从水杨苷制成水杨酸1860年：用酚合成水杨酸1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,解热镇痛药发展史,4,20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 。近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,解热镇痛药发展史（续）,5,药物分类：1. 非选择性环氧酶抑制药 水杨酸类, 苯胺类 吲哚类, 有机酸类 吡唑酮类, 2. 选择性环氧酶抑制药 塞来昔布 美洛昔康 尼美舒利,6,药物作用机制,7,一. 环氧酶（cyclooxygenase, CO）途径二. 脂氧酶（lipoxygenase, LO）途径,游离的AA经过两条途径被代谢：,8,9,前列腺素的代谢,10,COX-1 环氧酶 COX-2,11,COX-1和COX-2特性比较,生成 固有的 需经诱导功能 生理学 生理学：妊娠时，PG生成增加,COX-1 COX-2,保护胃肠调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布TXA2/PGI2,病理学：生成蛋白酶，PG及其他炎症介质引起炎症,选择性抑制剂,阿司匹林，吲哚美辛等,美洛昔康，塞来昔布，尼美舒利,萘普生,非选择性抑制剂,12,有人提出可用NSAIDs对COX-1和COX-2抑制强度的比率 （ COX-1/COX-2)来衡量药物的安全性如：阿司匹林和吲哚美辛 COX-1/COX-2大于1 与布洛芬的COX-1/COX-2小于1,13,1. 解热作用2. 镇痛作用3. 抗炎抗风湿4. 其他,三、NSAID基本药理作用,中度慢性钝痛(炎性疼痛)有效，而对急性锐痛和剧痛无效；无成瘾性,(非处方药);不抑制呼吸；作用部位在外周；,明显减轻炎症的红、肿、热、痛等症状。较好地控制风湿及类风湿的症状但不能根治,也不能防止疾病的发展及合并症的产生。,降低发热病人体温，对正常人体温无影响。,14,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,15,冷敏NC敏感性,发 热,发 热 机 制：,体温调定点,16,解热镇痛抗炎药 抑制中枢部位的环氧酶 减少PGs的合成 体温调节中枢兴奋性下降 体温下降,17,乙酰水杨酸与氯丙嗪降温作用比较,氯丙嗪,乙酰水杨酸,效应,抑制体温调节,解热,作用机制,抑制体温调节中枢,特点,1环境温度低降温1）环境温度越低，降温越显著2）可降发热、正常体温2高温环境升温,只降发热体温不降正常体温,用途,人工冬眠疗法（降温）,治疗发热,18,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、 5-HT、缓激肽 PG 解热镇痛药,引起疼痛,感觉神经末梢,(PGE1、PGE2、PGF2),痛觉增敏,致痛,（）,炎症疼痛的形成及解热镇痛药的镇痛机理,致痛,19,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,炎症的形成及解热镇痛药的抗炎机理,20,第一节,非选择性环氧酶抑制药,21,阿司匹林（乙酰水杨酸）药动学 口服酸性环境吸收多。 对肝药酶有自身诱导作用。 肝脏代谢，肾排泄（受尿液pH影响）。 服用过量致血游离水杨酸浓度上升，出 现中毒症状。,一 水杨酸类,22,分布,血浆蛋白结合率8090,组织,关节腔,脑脊液,胎盘,23,药理作用与临床应用1、解热镇痛抗风湿 Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。 其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。,临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等,24,抗风湿作用: 能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗； 也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。 抗风湿作用时用至最大剂量。,25,2. 影响血栓形成,抗血栓形成,(每日口服75mg),(血小板 COX),(血管壁 COX),促血栓形成,小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病预防术后血栓形成。,糖尿病导致视网膜病变，糖尿病患者的眼睛比一般人的眼睛多出三倍的血凝块。血凝块阻挡血液流到视网膜，造成逐渐失明,哈佛眼科研究中心的马拉罗仁斯医生 糖尿病要有效预防失明，患者须在初期服用阿司匹林,27,3、其它 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)治疗 避孕、减少肠癌发生率。 最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。,28,不良反应1、胃肠道反应2、凝血障碍3、过敏反应：阿司匹林哮喘4.水杨酸反应5、瑞夷（Reye）综合征6、对肾脏的影响,不良反应,1.胃肠道反应 诱发或加重溃疡2.加重出血倾向 治疗量：不可逆抑制血小板聚集 大剂量、长期：抑制凝血酶元合成 注意：凝血功能障碍者禁用，术前停 用,直接刺激；抑制胃粘膜PG合成同服抗酸药或用肠溶片缓解,3过敏反应 易诱发哮喘aspirin哮喘（AIA） :内源性支气管收缩物质增多，支气管痉挛应用LT抑制药或抗组胺药、糖皮质激素或PGE2,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱 解救：立即停药，静滴碳酸氢钠溶液,4. 水杨酸反应（5g/d）,5.瑞夷综合症（Reyes syndrome）,肝衰竭合并脑病，病毒性感染患儿不宜用,32,二、苯胺类,（ phenacetin ）,60 ,35 ,又称扑热息痛 paracetamol,*肝损害,几无抗炎抗风湿,对氨基苯乙醚, 70 80 ,33,对乙酰氨基酚及非那西丁（acetaminophen） （phenacetin） 非那西丁在体内代谢成对乙酰氨基酚。 两者均有药理活性。,34,作用及应用 对乙酰氨基酚解热镇痛作用较强，几无抗炎抗风湿作用,无明显胃肠刺激。 主要用于解热镇痛、不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。 原因： 对中枢环氧酶抑制作用强，对外周环氧酶抑制作用弱.,35,三.吲哚衍生物及类似物,36,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）是最强的PG合成酶抑制药之一药理作用有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。不良反应多，仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。应用急性风湿性及类风湿性关节炎等癌性发热及其它不易控制的发热,37,不良反应 较多，高达30%-50%，20%停药。 1胃肠反应：诱发或加重溃疡，胃出血等。 2中枢症状：有头痛、幻觉、精神症状。 3造血系统： 各种血细胞减少，再生障碍贫血。 4过敏反应： 皮疹，哮喘，多见儿童，甚至死亡。禁忌：孕妇、儿童、精神异常、溃疡、癫痫及 肾病者。,38,四. 有机酸类,39,布洛芬（ibuprofen） 第一个应用到临床的丙酸类的NASIDs。 作用 具有较好的抗炎解热及镇痛作用。 应用 1.风湿性关节炎和类风湿性关节炎；骨关节炎; 2. 一般解热镇痛。 不良反应 胃肠道反应较轻，易于耐受。 最常见的不良反应是胃肠道反应，长期使用可引起胃出血，甚至中枢神经系统症状。 萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪,40,双氯芬酸,邻氨基苯乙酸（灭酸）类衍生物。作用解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛、萘普生。改变脂肪酸的释放或摄取，降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。应用用于类风关、风湿性关节炎、骨关节炎、手术后疼痛、痛经等,41,烯醇酸类比洛昔康：关节炎，痛风，肩周炎等, 长期使用胃溃疡美洛昔康：对COX-2选择性高过Cox-1氯诺昔康:对COX-2选择性高过Cox-1, 镇痛抗炎强，解热弱中枢镇痛作用，诱导内源性阿片肽释放,42,异丁芬酸类舒林酸吲哚乙酸类衍生物在体内转化为磺基代谢产物后有解热、镇痛、抗炎活性胃肠反应发生率较低,43,五 吡唑酮类,44,保泰松（phenylbutazone）羟布宗（oxyphenbutazone）药理作用 抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱应用 主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性血栓性静脉炎等。 毒性大，不良反应多,已少用。,45,萘丁美酮治疗类风湿性关节炎,六. 烷酮类,46,第二节 选择性环氧酶-2抑制药,解热、镇痛和抗炎作用主要与抑制环氧酶-2有关。传统药物为非选择性的环氧酶抑制药。抑制环氧酶-1与不良反应有关。,47,塞来昔布（celecoxib）,抑制COX-2的作用是COX-1的375倍。治疗量对COX-1没有影响，也不影响TXA2的合成。经肝代谢，随尿液和粪便排出。风湿性关节炎、RA、 OA治疗，术后镇痛、牙痛、痛经血栓形成倾向病人慎用，磺胺过敏禁用。,48,美洛昔康(Meloxicam) 酸性烯醇式羰酰胺化合物。 其效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸（diclofenac）。应用： 对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用不良反应： 对血小板聚集功能无明显影响。 长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。,49,尼美舒利 Nimesulide Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。应用： 常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。不良反应： 偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。,50,病案讨论式学习（Case based study ,CBS）,51,1、解热镇痛抗炎药与镇痛药有何不同？2、解热镇痛抗炎药的作用机制？3、解热镇痛抗炎药的解热特点？4、解热镇痛抗炎药的镇痛特点？5、解热镇痛抗炎药的抗炎特点？,问题?,52,6、解释“非甾体抗炎药”7、阿司匹林的体内过程有何特点？8、阿司匹林如何防治脑血栓？9、阿司匹林对PGI2和TXA2影响特点？10、阿司匹林的不良反应？11、COX1COX2的区别及药物影响意义12、你知道“去痛片”“安痛定”成份吗？,53,病例讨论,54,处方中常用缩写词,Rp. R. 取,aa 各,a.c. 饭前,p.c. 饭 后,h.s. 临睡前,i.d. 皮内注射,i.h. 皮下注射,i.m. 肌内注射,S.; Sig. 标记；注明,i.v. 静脉注射,q.d . 每日一次,q.n. 每晚一次,b.i.d. 一天二次,t.i.d. 一天三次,q.i.d. 一天四次,q.4h. 每四小时一次,s.o.s. 必要时,St. 立即,i.v.gtt 静脉滴注,Tab. 片剂,Inj. 注射剂,A.S.T. 皮试后,p.r.n 需要时,3,55,1、张X,26岁，发热，不思饮食，咽痛一天。 查：T（体温)39.20C,咽喉红肿； 诊断：急性扁桃体炎Rp. 安痛定2ml/支，im 扑热息痛0.5/片X6，发热时 2片po 你知道安痛定、扑热息痛吗？ 你认为此情况处理如何？,56,2、徐X,男，30岁，由于饮食不当昨夜 上腹疼痛，返酸，呕吐两次。今日凌晨 就医。查：面色苍白、冷汗、身体卷曲 痛苦 面容。T37.80C,HR,Bp 正常 诊断：胃肠痉挛Rp. 复方阿司匹林12片，2片/次，po （含阿司匹林、非那西丁、咖啡因）你认为此方合适否？你如何处理？,57,3、患儿赫X,2岁，昨日起哭闹不眠，饮食 欠佳。查：T：38.60C,面部及胸前有 散在豆粒大小水疱。 诊断：水痘R p. 板蓝根冲剂一盒，每次0.5袋，温水冲服 阿司匹林 0.1g tid pc你认为此方合适否？你如何处理？,58,4、王X,女，38岁。临床诊断：系统性红斑狼疮，近日夜间高热，T:39.139.5OC,应用安痛定、扑热息痛均无效。Rp. Tab.Indmethacin 50mg X6 (吲哚美辛片剂） Sig. 50mg p.r.n. po,59,5、颜X,女，38岁，两周来低热（37.237.60C），乏力，全身不适，体重下降，近日关节疼痛，以腕、掌指关节明显，呈对称性。查：血象：Hb：100g/L 血沉：27/h；其他在正常范围内。 诊断：类风湿性关节炎 Rp. 布洛芬片 0.8g tid pc 萘普生片 0.5g bid pc 雷公藤总甙 20mg tid pc,60,6、施X,男 24岁，牙痛。既往史： 十二指肠溃疡 查：智齿发炎Rp. 尼美舒利 100mg bid po 牙周宁 0.5g tid pc,61,7、何X,73岁，骨关节炎，疼痛 数日就医。 既往史：两年前患脑血栓Rp . 塞来昔布片 100mgX28 sig. 100mg bid p