孕妇甲状腺功能异常的风险

1,孕妇甲状腺功能异常的风险,上海交通大学附属第一人民医院内分泌科,2,妊娠期甲状腺的生理学改变,甲状腺素结合球蛋白的代谢改变碘缺乏人绒毛膜促性腺激素甲状腺激素的脱碘代谢,3,大约从妊娠6-16周起HCG增高，非依赖性刺激甲状腺分泌HCG对甲状腺刺激作用，使FT4、FT3轻度增加，进而反馈抑制使TSH轻度下降妊娠妇女FT4、FT3、 TSH 正常参考范围稍有改变妊娠妇女，轻度的高FT4和（或）低TSH，很少提示 有任何甲状腺功能异常，早期妊娠阶段几乎每周都在变化，不应称妊娠甲亢 ，而称 妊娠高甲状腺激素血症,4,妊娠妇女甲状腺功能的生化评价,由于TBG的干扰，TT4、TT3水平不可信依据FT4、FT3水平评价甲状腺功能的测定结果应以此期间特定的参考范围解释,5,妊娠期甲状腺功能试验的正常参考范围,非妊娠 妊娠早期 妊娠中期 妊娠晚期游离T4(pmol/L) 11-23 11-22 11-19 7-15游离T3(pmol/L) 4-9 4-8 4-7 3-5TSH(mu/L) 0-4 0-1.6 1-1.8 7-7.3,Paker(1985);Chan, Swaminathan(1988);Katarba(1995),6,母亲甲状腺对胎儿甲状腺功能的影响,胎儿甲状腺功能开始于妊娠10-12周孕早期依赖于母体的T4孕早期母体低甲状腺素血症对胎儿的神经系统发育不利在碘缺乏地区更为严重孕早期胎盘对碘化酪氨酸的通透性很差胎盘脱碘酶对甲状腺素的灭活,Haddow,Pop 1999;,7,妊娠期甲状腺功能亢进症,妊娠妇女中的发病率为2/100095%由Graves 病所致孕早期的高甲状腺素血症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎部分Graves病患者在孕期出现缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量孕中期30%的孕妇可能终止治疗产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发,8,甲状腺疾病症状与妊娠期表现的重叠妊娠 甲亢 甲减怕热 食欲增加 恶心 心悸 心动过速 颤抖 出汗 手掌温暖 甲状腺肿 闭经 体重增加 脉管综合症 水潴留 便秘 注意力减低 疲乏 ,9,妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗,药物治疗：首选PTU为一线药物但有认为甲巯咪唑与PTU通过胎盘的量相似安全根据母亲的症状和生化指标调节剂量，使游离T4达到妊娠正常水平的上限药量最小化,10,手术治疗：妊娠中期进行。药物治疗失败甲状腺肿大有压迫症状怀疑或确诊甲状腺癌,11,放射性碘妊娠期、哺乳期、准备怀孕的妇女完全禁止。,12,预后,妊娠前已控制预后最好妊娠期控制良好预后较好控制不良并发症多未控制预后最差,13,妊娠期甲状腺功能减退症,病因自身免疫性甲状腺疾病多为桥本甲状腺炎甲亢过度治疗碘缺乏,14,妊娠与甲减,Klein等发现在2000例妊娠妇女中临床甲减的发生率为0.3%亚临床甲减的发生率为2.5%Glinoer报告与此相同,15,亚临床甲减指血清TSH升高，而甲状腺激素水平正常人群中患病率4-10%亚临床甲减可带来多种危害心血管功能、血脂的异常发生动脉粥样硬化的危险认知功能、神经肌肉功能病死率生存率亚临床甲减成为近年临床内分泌学研究的热点筛查是早期诊断的唯一途径,16,排卵障碍，怀孕率低，流产率高母亲-胎盘和胎儿合并症明显增加系列研究报告：胎儿围产期死亡率9-20%多因胎盘早剥先天性畸形增多可能影响后代的甲状腺的发育,亚临床甲减对孕妇和胎儿的影响,17,回顾性研究19871999年间150例妊娠甲减妇女妊娠的转归,原发性甲状腺功能减退症-TSH水平超过5mIU/L 临床甲减 T445mg/dL， 亚临床甲减-T4正常 150例孕妇根据怀孕时甲状腺功能分三组：经 L-T4治疗甲功正常组：N=99 TSH 10907mIU/L 51例妊娠期间甲状腺功能减退症 明显甲减 16 例 TSH 33.48.82mIU/L 亚临床甲减 35例 TSH 12.7 8.34mIU /LM.Abalovich,S.Gutierrez,G.Alcaraz,G.Maccallini,A.Garcia,and O.LevalleThyroid,Volume 12,Number 1, 2002Overt and Subclinical hypothyroidism Complicating Pregnancy,18,不适当治疗 (N24),流产,早产,足月分娩,适当治疗 (N27),流产,早产,足月分娩,亚临床甲状腺功能减退症-增加妊娠危险性适当治疗可减少妊娠的危险性，维持足月分娩,治疗目标： TSH水平在0.52.0mIU/L 产后共有51例妇女随诊. TSH4mIU/L为适当治疗 TSH超过4mIU/L为治疗不当,19,临床甲减 亚临床甲减流产 60% 71.4%早产 20% 7.2%足月分娩 20% 21.4%接受适当治疗27例：100%临床甲减及90.5%的亚临床 甲减达到足月妊娠。本文评价126名新生儿-110足月分娩，16早产（1264%）；4早产死亡（316%）120甲状腺功能正常，2先天甲减； 3例早产儿患先天畸形及早产死亡均为怀孕期间治疗不当者,未达到适当治疗24例妊娠结局,20,治疗后甲状腺功能正常组99例妊娠期间L-T4需要量变化,N,%,妊娠前(LT4 ug/d),妊娠期间(L-T4 ug/d),L-T4剂量变化（ug/d),增加L-T4 66 69.5 11339.3 157.849.0 B 46.229.6不变L-T4 24 25.3 115.542.0 115.442.0 0减少L-T4 5 5.2 156.3100.7 112.560.4 43.841.3总计 95A 100,A:,除外流产者B: p0.007L-T4剂量 M(SD),一些报道孕期不需调整L-T4剂量，由于有了超敏TSH测定方法，更多研究证实45-100%的患者需增加L-T4 42-62ug/d,21,产后能够随诊的51例孕妇妊娠期和产后L-T4需要量,妊娠 产后 L-T4 n L-T4剂量变化 n % L-T4剂量变化 ug/天(XSD) 25 694 减少 3926 1767 增加 8 22.2 不变 0 3 8.3 增加 20.87.22 2 15.4 减少 62.5 不变 10 76.9 不变 0 1 7.7 增加 18.0 1 50.0 不变 02 减少 1 50.0 减少 87.0,66例孕期需要增加L-T4剂量孕妇产后694%减少L-T4用量，说明孕期甲状腺激素需要量比孕前增加,22,亚临床甲状腺功能异常的危害,妊妊娠期亚临床甲减（N Engl J Med 1999;341:549) 62/25216妊娠血标本 TSH轻度升高 初生无甲减 79年后配对比较 智力、注意力、语言表达、阅读能力、 学校表现均较对照差,23,胎儿脑发育损伤的原因,孕期碘缺乏甲状腺发生缺陷（先天性甲状腺功能减退症）严重的和暂时存在的母亲甲状腺功能不足,24,亚临床甲减对妊娠妇女后代智力的影响,Haddow 等报告：62例妇女妊娠17周时发现高TSH血症（平均13.2mU/L），TT4和FT4正常。77%患者甲状腺自身抗体阳性。对她们所生的后代在7-8岁时做智商（IQ）评价，并且与124例健康妇女所生的同龄后代做对照。他们发现病母所生的儿童在所有测试中表现不佳，智商评分值（IQ）比对照组低4个点。其中48例妇女在妊娠期间未接受LT4治疗，她们所生的后代中有9例的智商（IQ）低于86分（占19%），而对照组中只有5%低于此值。 Haddow JE et al: N Engl J Med. 1999,341:549,25,即使孕妇的甲状腺功能减退症是轻度、无症状的，也会使儿童的智力和学习成绩降低。AITD是甲减最常见原因，大多数发展为甲减。（诊断的平均中位时间为5年）甲减的孕妇只要及时接受适当的LT4治疗，后代的智力及学习成绩将不会受影响在孕早期进行筛查是必要的，建议在孕后首次就诊进行,26,甲状腺功能异常对母亲和子代有明显的影响国外资料：孕妇临床甲减的患病率36俄罗斯孕妇亚临床甲减11.3，TPOAb+10.8%孕妇临床甲减的危害流产、死产、早产等总发生率可高达60，而对照人群则不到12.2先天性甲减不同程度的低智商儿童,27,从孕78周开始，甲状腺激素对胎儿神经系统的发育起着至关重要的作用但孕20周之前，胎儿不能有效分泌甲状腺激素孕20周之后，胎儿自身也不能独立提供足够的甲状腺激素从母体获得足够的甲状腺激素，是保证胎儿正常发育，尤其是神经系统发育的关键,28,导致孕妇临床甲减的原因及后果甲状腺自身免疫功能异常碘缺乏：子代轻度的智商下降到严重的克汀病荷兰的回顾性研究发现孕妇甲减未及时诊断者所生的后代，其平均智商可较对照低711分孕妇有TSH和TPOAb升高（亚临床甲减？）的后代，其学龄儿童大小时，均呈现不同程度的智商下降 低智商儿童给家庭和国家造成巨大负担,29,妊娠甲减的治疗,主要治疗：补充T4妊娠及哺乳均安全依据生化结果调节剂量多数患者需妊娠期增加剂量，产后再调整剂量,30,未治疗的甲减与死产、早产、先天性异常、智商减低等相关与甲功正常妇女后代相比，孕早期未治疗的甲减母亲的后代7-9岁时低7个IQ分孕前或孕期尽早使母亲的T4治疗达到最佳程度,31,妊娠期合并症不决定于是否有甲减，关键是是否得到适当治疗,超敏TSH测定对早期发现L-T4需要量增加，尤其是妊娠前三个月至关重要，99例妊娠时经过治疗甲状腺功能正常的患者流产的发生率为4%, 和普通人群的发生率没有差别.即使到妊娠中期和后三个月能接受适当治疗, 也能足月妊娠.,32,孕期L-T4需要量增加的原因,孕激素血症-TGB水平增高，甲状腺激素结合容量增加，即血液中激素的游离部分减少胎盘水平T4脱碘不足，妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、儿童期智商（IQ）很重要HCG没能发挥作用,33,孕期亚甲减的L-T4治疗,孕期及计划怀孕的妇女建议在下列人群中检查TSH.甲状腺疾病病史及家族史。1型糖尿病自身免疫性疾病甲状腺肿有甲减征象此期间TSH水平升高，应及时给予L-T4治疗,34,孕期亚甲减的L-T4治疗,甲减患者已服用L-T4但仍处于亚甲减水平，应调整剂量并考察患者的依从性L-T4的需要量在孕期明显升高每4-8周随访检测TSH，调整L-T4的剂量使TSH降至参考值范围的低值部分,35,防微杜渐：早期诊断，及时治疗,TSH是早期发现甲减或亚临床甲减最敏感的参数简单而经济的治疗方式，明显降低诊疗费用预防临床甲减的发生预防甲减的相关并发症，如不孕、不育、流产等。有效改善甲减的各种危险因素提高生活质量,36,产后甲状腺炎,37,产后甲状腺炎（PPT),亚急性破坏性自身免疫状态，与抗TPOAb密切相关。妊娠和妊娠前无甲状腺功能异常的病史出现于产后第一年表现：甲亢、甲减或仅为生化检查异常典型病例：产后1-3个月-甲亢产后3-8个月-甲减：一过性甲减，永久性甲减（每年5%发生）产后1年后-甲功正常,38,患 病 率,PPT的发病率报告为 1.9 16.7% 不等 影响因素： 地域的区别 TSH的测定方法 随访的频度和随访的时间,39,文献报道产后甲状腺炎的患病率,40,妊娠和妊娠前无甲状腺功能异常的病史 产后一年之内发生甲状腺功能异常（血清 TSH 增高或者降低） TSH受体（TRAb）抗体阴性 筛查 PPT 最经济的方法是测定血清 TSH；TSH 异常的产妇加测甲状腺激素（FT3、FT4）,诊 断,41,鉴别诊断,本病需要与产后 Graves 病（简称产后 GD）鉴别 产后GD表现为甲亢，但是TSH受体抗体（TRAb）阳性 产后GD发生甲亢的原因与PPT发生甲亢不同：前者是由于TRAb刺激甲状腺细胞所致，后者是甲状腺细胞炎性损伤漏出所致 在普通妊娠妇女中，产后GD的发生率为0.54%,42,典型临床表现,三个阶段：甲亢期（激素的炎性漏出）、甲减期、恢复期 多数为自限性的过程 约20%的PPT的甲状腺功能减退不能恢复，成为永久性甲状腺功能减退症：Tachi等曾随访44例 PPT 平均8.7年，其中77%患者在一年内甲状腺功能恢复正常；23%患者发生了永久性甲减,43,非典型临床表现,根据对十余篇 PPT 的文献统计，上述经历3个阶段的典型 PPT 仅占所有 PPT 的 26%。 有 38% PPT 仅有甲状腺功能亢进期；有 36% PPT 仅有甲状腺功能减退期。 西班牙对511例产妇随访1年报告：典型 PPT 者占35.5%; 仅甲亢期者占22.2%; 仅有甲减期者占42.2%。,44,产后甲状腺炎,产后甲状腺功能异常的不同表现形式,45,TPOAb 和 PPT,甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，旧称甲状腺微粒体抗体 MCAb）是预测 PPT 的重要指标 网野信行研究组报告： 经过对尸体的甲状腺研究证实，只要TPOAb阳性，甲状腺必然会有淋巴细胞浸润 妊娠初期 TPOAb 阳性妇女有60-70%在产后发生 PPT,产后甲状腺炎,46,TPOAb 和 PPT,另有文献报道： TPOAb 阳性的妇女发生 PPT 的危险率是 TPOAb 阴性妇女的 20-23 倍 TPOAb 阴性妇女发生PPT的机率仅为 TPOAb 阳性妇女的 1% 甲状腺自身抗体阳性妇女发生的 PPT 的病情较阴性者严重,产后甲状腺炎,47,产后甲状腺炎,普通人群妊娠女性的抗甲状腺微粒体抗体阳性率和产后甲状腺功能异常发生率,48,产后甲状腺炎,妊娠和产后期间TPOAb和TGA