抗抑郁药治疗的临床决策Kasper教授

*,Siegfried Kasper教授中国巡讲,会议日程,大会主席介绍,王高华教授，主任医师，博士生导师；湖北省/武汉大学人民医院副院长，神经精神研究所所长。国内知名的精神医学专家，享受国务院特殊津贴专家；社会任职：中国医师协会精神科医师分会候任会长；中华医学会精神病学分会副主任委员；中华医学会心身医学分会副主任委员；中国心理卫生协会常务理事；卫生部中国疾病预防控制中心精神卫生分中心执行委员；国家药物审评中心新药评审专家；湖北省精神病学专业委员会主任委员、湖北省心理卫生协会副理事长、湖北省法医学会法医精神病专业委员会主任委员。杂志编委：中华精神科杂志、中华行为医学与脑科学杂志编委、中国神经精神疾病杂志、武汉大学学报、国外医学精神病学分册编委。学术成果：发表论文100余篇，其中SCI收录26篇；编写了多部教材，发表多部专著；主持美国Stanley基金研究项目3项、国家自然科学基金1项，省级项目多项，参与国内外科研项目多项。获湖北省科技进步二等奖2项，武汉市科技进步二等奖1项，其它奖3项，曾获中华精神卫生一等奖。,讲者介绍,Kasper教授， 奥地利维也纳大学医学院教授，精神科主任；研究成果：Kasper教授发表了涉及精神领域的585篇PubMed检索文章 (Citation Index: 15.796, Hirsch-Index: 63)，参与了250多部书籍或章节的编写。他的研究结果得到国际社会的广泛认可，最近又获得了奥地利共和国总指挥颁发的LIND级十字勋章。研究方向：教授专注于精神障碍的生物学基础和治疗方法。此外教授还开展了多项精神病理学的临床研究。目前的研究主要涉及抑郁，焦虑，精神分裂和痴呆；,社会任职：ECNP(European College of Neuropsychopharmacology)执行委员会成员EPA （European Psychiatric Association）执行委员会和顾问委员会成员；CINP（International College of Neuropsychopharmacology）主席，学术顾问；世界精神病学协会（WPA）药理精神病学组的主席；世界生物精神病学联盟（WFSBP）主席和荣誉主席；杂志编委：Kasper在以下杂志担任编委：The Lancet Psychiatry、临床精神病学期刊、国际神经精神药物学、CNS光谱、感染性紊乱期刊、药物精神病学、欧洲精神病与神经科学档案；Kasper教授还是世界生物精神病学期刊和国际临床精神病学期刊总编；,大会翻译介绍,王惠玲教授，主任医师，硕士生导师，医学博士；武汉大学人民医院精神卫生中心副主任；曾赴美国Jone Hopkins大学进修学习。国家自然科学基金青年基金获得者兼任中华医学会精神病学分会青年委员中国神经科学会精神专业委员。,抑郁障碍治疗的新领悟,Siegfried Kasper 教授维也纳医科大学（MUW）精神病学和心理治疗系,http:/cluster.meduniwien.ac.at/mnc/,苯乙肼异卡波肼反苯环丙胺,氯丙咪嗪去甲替林阿米替林去甲丙咪嗪,氟西汀舍曲林帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰,奈法唑酮米氮平文拉法辛米那普仑,1950s,1960s,1970s,1980s,1990s,麦普替林阿莫沙平,丙咪嗪,广谱药物（多种作用）,安非他酮,2000+,度洛西汀,更有选择性的药物（单一作用）,作用于特定多重靶点的创新药物,抗抑郁药的演化：发展趋势,艾司西酞普兰阿戈美拉汀喹硫平,曲唑酮,沃替西汀维拉佐酮左旋米那普仑氯胺酮,11,Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012, 200: 97-106.,91项躯体疾病荟萃分析与33项精神障碍荟萃分析的比较,指南,13,,Impact Factor: 4.225,CHIEF EDITORSiegfried Kasper - AustriaASSISTANT CHIEF EDITORRainer Rupprecht - GermanyFIELD EDITORSMolecular PsychiatryDan Rujescu - GermanyNeuroimagingStephen Lawrie - United KingdomPsychopharmacology and Brain StimulationGeorge Papakostas - United StatesClinical ResearchJanusz Rybakowski - PolandPreclinical StudiesMaurizio Popoli Italy,世界生物精神病学会联盟（WFSBP）单相抑郁障碍生物学治疗指南，第一部分：单相抑郁障碍急性期和维持期治疗2013年更新,抑郁症治疗策略：WFSBP指南,Adapted from Bauer et al 2013, World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP),一种抗抑郁药足量治疗2-4周部分有效或无效,考虑治疗优化（增加剂量）,联用两种不同类型的抗抑郁药（C级建议）,加药策略（A、B、C级建议）,换用不同种类或同一种类的抗抑郁药（B级建议）,治疗期间任何时候都可考虑ECT,治疗期间任何时候都可考虑加用心理治疗,关注精神障碍,精神障碍是脑部疾病不是损伤的疾病（如卒中）回路障碍精神障碍源于复杂的遗传风险因素和发育环境因素（先天 VS 后天）目前治疗 只能帮助 极少患者 改善目前治疗需要 在日常实践中纳入研究发现,16,MDD症状学的形成机制,神经回路,神经炎症,神经内分泌,神经发生,神经递质,MDD, major depressive disorder重性抑郁障碍,17,and Genes,整合精神病学、心理治疗和神经科学,遇到大脑和基因,心 理,结构改变(MR测量的脑体积） 功能改变(fMRI),1, 前额叶背外侧；2, 前额叶腹内侧； 3, 眶额叶；4, 前扣带回；5, 岛叶； 6, 杏仁核；7, 海马；8, 丘脑,1, 前额叶背外侧；2, 前额叶内侧； 3, 前扣带回；4, 后扣带回；5, 海马； 6, 纹状体；7, 丘脑；8, 眶额叶；9, 岛叶,blue = 活性下降/较低，red = 活性增高/较高，purple = 结果不一致,形态和功能改变,Hflich A, Lanzenberger R., Kasper S. et al. 2012. Rev. Neurosci,神经元之间的沟通,网络,神经递质系统,Hornung et al. J Chem Neuroanatomy 2003Hoyer et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2002,自身受体异位受体转运体,细胞体,突触前,突触后,突触间隙,5-HT,5-HT受体：家族,5-HT1A 受体结合,5-HT 转运体结合,5-HT2A受体结合,Kranz GS, Kasper S, Lanzenberger R. Review. NEUROSCIENCE 2010Saulin A, Savli M, Lanzenberger R. AMINO ACIDS 2011, ,蛋白结合,5-HT受体亚型+转运体,各种蛋白分布的空间位置,神经受体的PET影像,Gryglewski et al. (2014) Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism,18项研究（9项PET+9项SPECT）364名MDD患者，372名健康对照者,重性抑郁(MDD)患者的5-HTT活性低,SSRI治疗的网络效应点燃和再摄取之间的平衡,Lanzenberger,., Kasper et al. (2012) NeuroImage 63 (2): 874-881,以艾司西酞普兰血浆浓度校正的回归分析(p30天）,26,x,fMRI 刺激,T值,模块式设计，模块时长=20秒,药理fMRI：模式,分组结果,Windischberger et al., Neuroimage, 2010, 4 周,稳态剂量,末次给药后大约6小时的PET,药物,采集血样(7x ),基线,B组（11名患者）,A组（11名患者）, 安慰剂，p 0.001, FEW校正,Kraus C, et al. Graymatterandintrinsicnetworkchangesin theposteriorcingulatecortexafterselectiveserotonin reuptakeinhibitorintake. Neuroimage.2014;84:236-44.,SSRI药理作用相关的脑结构和脑功能动态变化,短期SSRIs给药可改变灰质结构，这与以往所报道的通过5-HT能神经传导而增强神经可塑性的结论一致。而且，后扣带回PCC灰质增加与脑功能连接增强有关。此处是脑中代谢最活跃的部位之一。,Kraus C, et al. Graymatterandintrinsicnetworkchangesin theposteriorcingulatecortexafterselectiveserotonin reuptakeinhibitorintake. Neuroimage.2014;84:236-44.,灰质T1-MRI信号的生物基质？,树突小棘,星形胶质细胞,有髓鞘+无髓鞘轴突,突触,毛细血管,神经细胞体,休息5分钟精彩马上回来,定义“治疗无效”的策略,疗效不充分：对第1个治疗的反应不充分治疗无效对2个治疗的反应不充分难治对“较多”治疗选择的反应不充分慢性抑郁抑郁症超过2年,“治疗难治性抑郁” 诊断和治疗选择,1 优化治疗时长剂量2 增效治疗非典型抗精神病药抗抑郁药锂盐T3非药物处方3 换药治疗 如有副反应 如根本无效果,38,38,博洛尼亚米兰,Vienna,布鲁塞尔鲁汶,雅典,巴黎,特哈休莫,治疗难治性抑郁的研究小组,European Neuropsychopharmacology 2012 (in press),难治性抑郁研究的欧洲研究组目前我们走到哪里：临床和遗传学发现的综述,临床因素, Souery et al. 2007,文献中TRD相关有兴趣SNPs位点的模式分析,12 SNPs,8 个临床因素,临床因素和遗传多态性的综合效应,41,反应模式“脑芯片”和临床变量,TT-GG-GG 的模式是 rs7430 (5HT2A)rs6265 (BDNF) rs6313 (PPP3CC) 和 无忧郁 相关的反应,42,43,艾司西酞普兰作为难治性抑郁三线治疗选择的研究,417名既往1种抗抑郁药治疗无效(AD1)的患者先纳入6周文拉法辛治疗(AD2)；治疗无效后继续接受6周艾司西酞普兰治疗(AD3)。,研究设计流程,Souery D, et al. What toexpectfrom athirdstepintreatmentresistantdepression: Aprospectiveopenstudyonescitalopram. World J Biol Psychiatry.2014 Dec 23:1-11.,二线和三线治疗的有效率和痊愈率,STAR * D研究显示抗抑郁药序贯治疗的有效性逐级下降。相比之下，此研究中三线治疗有效率和痊愈率的数值反而高于二线，文拉法辛二线治疗的有效率/痊愈率为36.21/19.90%，艾司西酞普兰三线治疗的有效率/痊愈率为 41.76/22.94%。,Souery D, et al. What toexpectfrom athirdstepintreatmentresistantdepression: Aprospectiveopenstudyonescitalopram. World J Biol Psychiatry.2014 Dec 23:1-11.,AMSP资料的结果SSRIs,1993至2009年期间监测 315,451名患者57,911 患者服用SSRI治疗16,351 患者服用西酞普兰治疗14,319 患者服用艾司西酞普兰治疗7 名患者的心脏副反应被认为主要与SSRI治疗有关(3例舍曲林，例西酞普兰，例氟西汀，例氟伏沙明，例帕罗西汀）3例心动过速，2例心律不齐，例高血压，例心动过缓SSRI单药治疗下无患者显示QT间期延长。 艾司西酞普兰无心脏副反应报告,心血管的药物不良反应比例%,抑郁症概念的改变,National Human Genome Research Institute. Available at:/10000865. Accessed January 11, 2010.Kendler KS, et al. Am J Psychiatry 2000;157:124351. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007;6:21933. 4. APA. Am J Psychiatry 2000;157(4 suppl):145.,Impact Factor Journals in PsychiatryThe World Journal of Biological PsychiatryInternational Journal of Psychiatry in Clinical PracticeSiegfried Kasper, MDChief Editor,3. MANUSCRIPT HANDLING3. MANUSCRIPT PROCESSING (1),First Editorial DecisionCriteria: ScopeInterest in the fieldNoveltyCompletenessTechnical merits,53,Welcome from Prof. Siegfried Kasper, Chair ISPC,2017/12/17,54,siegfried.kaspermeduniwien.ac.at,Thank you for your attention!Please take a tea breakMore highlights will be coming soon,感谢您的倾听！,56,李毅教授，武汉市精神卫生中心精神卫生学博士，留美神经化学博士后武汉市“有突出贡献中青年专家”、“黄鹤英才”现任武汉市精神卫生中心医疗院长，主任医师中华医学会精神病学分会青年委员； 中国神经科学学会精神病学基础与临床分会青年委员会副主任委员； 中国药物滥用防治协会合成毒品研究分会副主任委员主持国家自然科学基金，骨干参与“973”和自然科学基金重点项目,讲者介绍,*,抗抑郁药治疗的临床决策,抗抑郁药治疗中的临床决策,抗抑郁药的剂量滴定和调整；抗抑郁药的常见不良反应及处理措施；抗抑郁药“疗效不佳”时的可能因素及其处理；治疗多长时间；针对妊娠期女性的抗抑郁治疗原则；综合医院抑郁症患者的转诊建议；,不同人群对同样剂量的反应不一,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, Nov 1996, 364-367,因年龄，药物代谢速度个体差异，和基因多态性等原因，不同人群对同样剂量的反应不一；敏感型人群在低剂量时可出现疗效，而治疗抵抗型的人群则需要更高的剂量以达到治疗效果；,美国精神病学会(APA) (2010版)临床指南抗抑郁药剂量调整是个体化治疗的需要,美国APA指南：抑郁症治疗应采用“个体化治疗剂量”1。起始剂量应逐渐增加到实现治愈的治疗剂量；当患者对治疗部分有效时，应在患者耐受情况下增加到最大剂量。对于快代谢型的患者，抗抑郁药剂量有时可超过FDA批准的剂量范围。抗抑郁药起始剂量并非抗抑郁治疗最终剂量2。判断治疗无效前应确保抗抑郁药已滴定到最大有效剂量。艾司西酞普兰治疗剂量为10mg/日，依患者的个体反应，最大可增至20mg/日。艾司西酞普兰线性药代，更有利于个性化治疗的剂量调整需求3；,American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. Third Edition. 2010.Quitkin FM. The importance of dosage in prescribing antidepressants. Br J Psychiatry. 1985 Dec;147:593-7.C. Hiemke, S. Hrtter Pharmacology & Therapeutics 85 (2000) 1128,我的经验,抗抑郁药物的滴定1周调整剂量，2周复诊,艾司西酞普兰的滴定起始剂量5mg起始：患者类型（耐受性不好）：老年、明显焦虑&激越、对药物敏感、躯体问题（虚弱、合并严重躯体疾病）加量速度：5mg， 2-4天（可耐受）；加至10mg10mg起始：除外上述患者类型加量速度：10mg，1周（可耐受，疗效不明显）；加量至20mg 10mg，1周（可耐受，疗效明显）；不加量2周复诊,主要考量因素：疗效耐受性,抗抑郁药的常见不良反应及处理措施,Mayo Clinic. Antidepressants: Get tips to cope with side effects. Available at :/diseases-conditions/depression/in-depth/antidepressants/art-20049305?pg=1,抗抑郁药的常见不良反应及处理措施（续）,Mayo Clinic. Antidepressants: Get tips to cope with side effects. Available at :/diseases-conditions/depression/in-depth/antidepressants/art-20049305?pg=1,心血管安全性：德语国家的31万患者的真实世界药物监测报告 艾司西酞普兰严重心脏不良事件发生率最低,1993-2009年期间一共监测315,451例患者SSRI使用：57,911名患者7例患者的心脏副作用认为SSRI是主因 ：(舍曲林3例，西酞普兰1例，氟西汀1例，氟伏沙明1例，帕罗西汀1例)；3例心动过速, 2例心律失常, 1例高血压，1例心动过缓，无QT间期延长。其中，14,319 例用艾司西酞普兰治疗，未见严重心脏不良事件报告，无QT间期延长。SNRI使用：27,980名患者18例患者的心脏副作用与单用 SNRI 有关，这组内的主要副作用是高血压 (n=14)。 无QT间期延长。三环类使用：45,953名患者23例患者出现的心脏副作用是单用TCA 所致，最常见的不良作用是心动过速 (n=7) 和心律失常 (n=5), QT 间期延长（n=1）,Spindelegger C.1 ,Papageorgiou K.1, Agelink M.W.2,Greil W3.Bleich S.4, Rther E5., Grohmann R.5, Toto S.4, Konstantinidis A.1, Kasper S1.25th ECNP 2012,监测结果显示：严重的心脏事件，如QT延长，在三环类抗抑郁药中的发生率高于SSRI类药物，SSRI类药物是心脏事件发生率低的药物；,导致“疗效不佳”的可能因素,剂量不足治疗时间不够长误诊（如双相情感障碍）共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD）共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病）疾病病程药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用伴随应用代谢诱导剂快/慢代谢,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,初始治疗疗效不佳或无疗效患者的治疗策略,无论使用何种抗抑郁药进行起始治疗，至少有30%的患者疗效不佳，针对这一群体，首先评估以下因素：重新评估诊断是否正确；评估患者对于治疗方案的依从性；考虑影响血药浓度的药物动力学因素：如年龄，其他合并用药；“慢代谢”或“快代谢”与基因多态性与CYP450酶活性相关；超快代谢者可能需要更高的剂量，以获得最优疗效。亚洲人尤其要注意药物对CYP2D6酶影响，因其平均活性水平低于白人。评估其他影响疗效的因素影响：是否有共存的躯体问题；是否有未被控制的疼痛症状；是否存在隐藏的物质滥用等，如酒精；是否存在持续存在的社会心理应激；,WFSBP Treatment Guidelines Major Depressive Disorder, Bauer et al., World Journal of Biological Psychiatry, 2013,无论使用何种抗抑郁药进行起始治疗，至少有30%的患者疗效不佳，针对这一群体，应对策略包括：优化剂量：增加(最大化）初始抗抑郁药的剂量；换药治疗：换用另一类抗抑郁药，如SSRI换用SNRI或者TCA；换用同一种抗抑郁药，如SSRI换用另一种SSRI；联合治疗： 联用两种不同类别的抗抑郁药，如SSRI联合使用SNRI或TCA；增效治疗： 增加如锂盐、甲状腺素或非典型抗精神病药；其他：抗抑郁药联合心理干预；抗抑郁药联合非药物性的生物学疗法，如觉醒疗法、光照疗法、ECT等；,初始治疗疗效不佳或无疗效患者的治疗策略,WFSBP Treatment Guidelines Major Depressive Disorder, Bauer et al., World Journal of Biological Psychiatry, 2013,提升剂量 还是 换药？2