新一代口服避孕药临床应用进修讲课

新一代口服避孕药的 临床应用,北京协和医院 妇产科 邓成艳,OC的评价20世纪最重要的发明之一控制生育方法的突破（有效的、可逆的）保护女性生殖健康的一大贡献应用最广泛研究最深入的药物,雌激素的分类,自然雌激素：雌二醇，雌三醇，雌酮 制剂：苯甲酸雌二醇 1 双丙酸雌二醇 1/2 17B雌二醇 戊酸雌二醇 雌酮 雌三醇,自然雌激素,合成雌激素,雌激素的分类,合成雌激素半合成雌激素：炔雌醇 20 炔雌醇环戊醚 全合成雌激素：己烯雌酚 1 己烷雌酚 1/5,各种雌激素的生物活性比较,炔雌醇 5g 雌酮 2428mg17雌二醇（口服） 2mg17雌二醇（经皮） 75g 结合雌激素 o.6mg,孕激素分类,黄体酮,甲羟孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrol acetate醋酸氯地孕酮chlormadinone acetate醋酸环丙孕酮cyproterone acetate,炔诺酮（雌烷）1 Norethindrone(estranes)醋酸炔诺酮 2Norethindrone acetate(NETA)异炔诺酮norethynodrel去氧炔诺酮lynestrenol双醋炔诺酮ethynodiol diacetate,左炔诺孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔诺肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene,19去甲睾酮19-nortestosterone,17 -羟孕酮17-hydroxy progesterone,天然,合成,孕激素的药理（转变内膜为分泌期所需剂量mg/周期）,炔诺酮 （妇康片） 100-150 Po醋酸炔诺酮 50-60 Po18左炔诺孕酮 6 Po醋甲孕酮（安宫黄体酮) 40-70 Po醋甲地孕酮(妇宁片) 35-50 Po孕酮 200 ? (60) im,抑制排卵抑制下丘脑GnRH, FSH和LH合成和分泌直接影响垂体对GnRH的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子穿过改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵着床,COC避孕的作用机理,避孕药40年的发展趋势,雌激素剂量的减少： 57年 临床试验 COC中炔雌醇甲醚150 g 6070年代炔雌醇50100 g 68年英国炔雌醇50 g 73年COC含炔雌醇30g 88年COC含炔雌醇20g,乙炔雌二醇,微克,时间（年,雌激素剂量的减少_ 过去30多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势,避孕药40年的发展趋势,发展多相型 COC7880年代 双相片或三相片孕激素剂量的减少，开发应用新型P炔诺酮10mg降至1.00.5mg左炔诺酮地索高诺酮、孕二烯酮、炔诺酮胯,英国德国意大利瑞典 1992199319921994口服避孕药 39 53 30 38针剂避孕药 0.4 0.2 0 2宫内节育器 7 12 8 21障碍法 21 13 30 23绝育 26 10 1 5安全期法 1.5 7 6 6性交中断法 1 1 18 3不采取任何方法 4 3 5 2,口服避孕药，被全世界妇女所接受,90年代欧洲1545岁妇女使用各种避孕方法的比例 (),参考文献:International Health Foundation, 1996The Reproductive Revolution, 1994, 38-55,COC使用与人流之间的关系,1544岁妇女使用复合型OC(%),1544岁妇女人流率(),荷兰,法国,澳大利亚,英国,瑞典,美国,日本,36,5.1,30,28,28,23,9,1,13.3,16.6,14.2,19.8,28.0,84.0,口服避孕药的安全性,口服避孕药与乳腺,口服避孕药与乳腺,乳房胀痛：开始服用时常有，多在23周时消失不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可能使机体产生自身保护可以出现在乳汁中，哺乳期不用,乳腺癌,高风险因素（RR4） 女性、年老、北美北欧地区、BRCA1和BRCA2基因变异者、一级亲属中发现乳腺癌2名、单侧乳腺癌患者、绝经后乳腺密度达75,乳腺癌,中风险因素（RR=2.14.0） 一级亲属中发现乳腺癌1名、乳腺活组织检查是不典型增生者、胸部高剂量放射史，绝经后骨密度高,乳腺癌,一般风险因素（RR1.12.1） 初产年龄30岁、初潮年龄55岁、未产妇、未哺乳、肥胖、口服避孕药、HRT,口服避孕药的安全性-乳腺癌,根据使用COC与乳腺癌危险 (一),参考文献: Polly et al. The New England Journal of Medicine 2002,口服避孕药的安全性-乳腺癌,根据使用COC与乳腺癌危险 (二),参考文献: Polly et al. The New England Journal of Medicine 2002,口服避孕药的安全性-乳腺癌,参考文献:American Cancer Society, 1997:8-9 Contraception 1996; 54: 1S-106S,服口服避孕药对乳腺癌的发生率没有影响服避孕药者和未服避孕药者之间乳腺癌发生的可能性无差别乳腺癌发生的可能性也与服避孕药的时间长短无关；有乳腺癌家族史用口服避孕药并不与乳腺癌危险增加相关,年轻时开始口服避孕药与乳腺癌增加不相关,参考文献:Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Contacept 54:1S,1996Polly et al. The New England Journal of Medicine 2002,口服避孕药与肝脏,雌激素对肝脏的DNA与RNA的合成，肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响长期服用有时发生肝肿大胆石症发病率增加原有胆汁排泄不良者，可能发生黄胆可能刺激肝肿瘤生长的潜力,口服避孕药与血液循环系统,血栓、栓塞：与雌激素剂量有重要关系卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群高血压：不多见、可逆性，年龄大炔雌醇以30 g 为最合适,静脉栓塞的高危因素（RR）,RR 发生率年轻妇女人群 1 4-5/10万人年Leiden突变携带 6-8 24-4 /10万人年突变携带+避孕药 30 120-150 /10万人年纯合子 Leiden突变 80 20-400 /10万人年,V 因子上核苷酸鸟嘌呤（guanine)被腺嘌呤（adenine)代替造成基因突变Factor v Leiden白人中发生率为5% 亚洲、非洲人中未发现。FV Leiden 杂合子VTE，RR =4-10纯合子，RR,参考文献：Dahlback et al,1993,Factor V Leiden,COC 与 静脉血栓VTE,COC 与 VTE相关EE 剂量与VTE 相关VTE 发生率,发生率 RR未服药年轻妇女 4-5/10万人年 1孕妇 46-60/ 10万人年 12高剂量EE 24-50 /10万人年 6-10低剂量EE 12-20 /10万人年 3-4,COC与心肌梗塞（育龄）的关系,一般人群 5/10万人年 35岁以上不吸烟者 10/10万人年口服避孕药 40/10万人年 吸烟 88/10万人年,COC与缺血性脑卒中的关系,一般人群 5/10万人年 35岁以下 1-3/10万人年 35岁以上 10/10万人年（出血型脑卒中） 6/10万人年 服低剂量避孕药 增加2/10万人年 低剂量35岁以下 增加1/10万人年 服高剂量避孕药 增加8/10万人年,COC的安全性- 心血管方面,参考文献:IPPF Medical Bulletin 1994; 29 (4) Contraception 1996; 54: 125-129,口服避孕药与动脉疾病卒中：低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显心梗：- 低剂量COC，无高血压，不吸烟的妇女其心梗的发生率不增加；-高选择性孕激素的现代COC可能降低冠心病的发病风险（特别是急性心梗),口服避孕药与妇科肿瘤,宫颈癌：无增加卵巢癌：降低发生率子宫内膜癌：降低发生率子宫内膜异位症：缓解症状,COC降低子宫内膜癌的发生率,Horwitz et al,1979Weiss et al,1980Kaufman et al,1980Kelsey et al,1980Hulka et al,1982Henderson et al,1983La Vecchia et al,1986Pettersson et al,1986CASH,1987Koumantaki et al,1989WHO,1991Brinton et al,1983Jick et al, 1993Ramcharan et al,1981Trapido, 1983Beral et al,1988,Cohort,Case Control,Grimes DA et al.Am J Obster Gynecol. 1995;172:227-235,Relative Risk,0.0,1.0,2.0,3.0,3.5,0.5,1.5,2.5,在US：1998年有36,000人诊断为子宫内膜癌80年代以来流调证实OC可降低50%子宫内膜癌用OC时间长：至少20年更有益,降低子宫内膜癌的危险,COC与卵巢癌的发生率,Community-Based Hospital-Based,Cohort Case-Control Case- Control,Hildreth et al,1981Rosenberg er al,1982La Vecchia et al, 1984Tzonou et al,1984Booth et al,1989Hartge et al,1989WHO,1989Wu et al,1988Prazzini et al,1991Newhouse et al,1977Casagrande et al,1979Cramer et al,1982Willet et al,1981Weiss,1981Risch et al,1983CASH,1987Harlow et al,1989Shu et al,1989Walnut Creek,1981Vessey et al,1987Beral et al,1988,Hankinson SE et al.Obstet Gynecol.1992;80:708-714,1.0,2.0,3.0,3.5,Summary of RR withever-use of OC:0.64(95%CI 0.57-0.73),Relative Risk,1977年始注意到对卵巢有保护作用有10个研究确认可以减少50%,降低卵巢癌的危险,参考文献：Stanford JL.Oral contraceptives andneoplasia of the ovaries. Contraception 1991;43:543-56,英国的研究对4600妇女25年随访，用OC者卵巢癌危险减少5卵巢癌高危人群: 未产妇 有卵巢癌家族史 BRCaI 基因突变,降低卵巢癌的危险,OC prevents cancerWomens Health Initiative Study, n=161,809,Breast CaOvarian CaEndometrial CaAny cancer,Increasing use resulting in greater risks reduction!,Reference: Fer Ster 2004; 82: s104,OC prevents cardiovascular disease Womens Health Initiative Study, n=161,809,Any CVDHyperchole-sterolelmiaAnginaMICardiac catheteriazationTIAPeripheralarterial disease,Increased use resulted in increased risk reduction!,Reference: Fer Ster 2004; 82: s52,口服避孕药对后代的影响,国外70余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物致畸试验：约有十种药物对一种以上的动物有致畸作用醋酸甲孕酮、炔诺酮加乙炔雌二醇甲酯、孕酮临床观察：19睾酮、炔诺酮、18甲基炔诺酮 在孕期的易感期大剂量应用可造成女性 胎儿男性化,500mg,口服避孕药对后代的影响,Bracken对12项前瞻性研究Meta分析：妊娠期间与妊娠前用OC的孕妇比较，子代畸形率无明显升高，与其他避孕方法比较，OC也不增加子代畸形的危险2000年WHO（避孕方法选择的医学标准）：在妊娠期间服用OC未发现已知的对母婴的不利影响,口服避孕药对后代的影响?,染色体和基因异常胚胎和新生儿异常心脏异常肢体短缺畸形,尿道下裂神经管畸形和脑积水食道闭锁多/并指畸形,NO,雌激素：炔雌醇孕激素：第一代：炔诺酮 (单 妇康片) 甲地孕酮 (单 妇宁片) 第二代：左炔诺孕酮 （左旋18甲基炔诺酮,LNG) 新一代：去氧孕烯（地索高诺酮）（妈富隆) 孕二烯酮等,COC的成分,炔雌醇 强效雌激素,易于吸收、更有效力、半衰期比天然的长肝脏代谢作用为药理性而非生理性增加肝蛋白合成，相当于雌二醇的1520倍可能会导致肾素底物，与升高血压有关可能会导致促凝物质，增加血栓危险降低CHO，升高HDL，升高TG（1075）降低糖耐量,雌激素 ：低剂量 孕激素类：低剂量 作用： 避孕 非避孕益处,新一代口服避孕药特点,妈富隆 （MARVELON）,炔雌醇EE 30 微克去氧孕烯（地索高诺酮） 150 微克,去氧孕烯的高选择性,CCH,OH,CCH,H2C,O,孕激素受体,雌激素受体,雄激素受体,去氧孕烯,依托孕烯（3-酮-去氧孕烯）,极高的亲和力,极低的亲和力,几乎无亲和力,参考文献: Bergink et al. J Steriod Biochem 1981, 1983 Hoppen et al. Acta Endocrinol 1987Juchem et al. Am J Obstet Gynecol 1990 Kloosterboer et al. Contraception 1988,去氧孕烯的生物活性,去氧孕烯 ER,PR,AR几乎无亲和力(Desogestrel),依托孕烯（Etonogestrel)活性代谢物,PR 高亲和力ER 极弱亲和力AR 几乎无亲和力,= E2,EE nmol/I,地索高诺酮具有更高的生物活性,地索高诺酮与左炔诺酮相比抗排卵作用强6倍对子宫内膜的作用强2倍对雄激素受体无亲和力：避免由于雄激素活性引起的对脂代谢和皮肤的不利影响,妈富隆避孕可靠性,参考文献 Skouby SO. Contraception 1976; 14: 529-39. Cullberg G, et al. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982; 111:21-8.,服药妇女数,服药周期数,妊娠例数,药物失败,服用失败,1,613,23,258,0,1,13,290,74,967,0,3,共计14903,98,225,0,4,Pearl 指数*,0,0.05,*Pearl 指数表示避孕方法每经过100妇女年使用后的避孕失败率,不同口服避孕药的可靠性比较,参考文献: Rekers et al. Acta Obstet. Gynecol Scand, 1988. Brill et al. Adv Contraception, 1991. LNG-左炔诺孕酮,妈富隆对体重的影响,N=1,613,上表的体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女, 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。,参考文献: Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.,周期, 20岁,20-29岁,1,3,6,12,0.3,0.5,0.7,1.2,0,0,0,0,妈富隆副反应,图 :首次服用妈富隆，主观副反应的发生率 (% 妇女n = 808),参考文献: Rekers H. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67: 171-4.,妈富隆与脂代谢,Crook等（1997年）及 Godsland等（1990年）的研究：降低低密度脂蛋白升高高密度脂蛋白说明妈富隆对脂代谢总的有益影响,敏定偶 (Minulet ),新一代口服避孕药(孕二烯酮75微克+炔雌醇30微克),孕二烯酮近乎天然的孕激素,天然黄体酮,孕二烯酮,孕二烯酮的药理和生化特性与天然孕激素极为相似,与孕激素受体亲和力高；增强孕激素效应极低剂量即能有效抑制排卵本身具有生物活性，无需代谢，直接起效,孕二烯酮类口服避孕药比地索高诺酮类的剂量减少42%,更高效的孕激素,孕二烯酮,无雌激素活性，雄激素活性微弱，保持体内理想的激素平衡近乎100%的生物利用度耐受性良好,更高效的孕激素,孕二烯酮,天 数,周期 1,周期 3,周期 6,FSH mIU/ml,FSH值,LH mIU/ml,LH值,50403020100,*摘自Karl Thomas, New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency, XII World Congress of Gynecology and Obstetrics,FSH及LH水平,雌激素水平,*摘自Karl Thomas, New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency, XII World Congress of Gynecology and Obstetrics,总胆固醇无临床显著性变化高密度脂蛋白无临床显著性变化低密度脂蛋白无临床显著性变化甘油三脂稍有增加,*摘自chez, New Clinical Perspectives on Progestogen Efficiency, XII World Congress of Gynecology and Obstetrics,达英35口服避孕药避孕及高雄激素症治疗的共同选择,HO,OH,C CH,Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg,+,O,CL,CH2,CH3,CH3,C = O,CH3,O-C-CH3,O,Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮CPA（2mg）,CH3,达英35的成分及化学结构,醋酸环丙孕酮（CPA）,17OH孕酮衍生物，自身无雄激素活性强抗雄激素作用：竞争雄激素受体，阻断雄激素作用强孕激素活性: 抑制促性腺激素、孕激素活性为17OH孕酮首位抗促性腺激素作用,EE的作用机理,刺激SHBG的合成增加，减少游离的雄激素1与CPA协同，抑制垂体分泌FSH和LH,- 1.Rabe(1996),雌激素作用活性比较,雌激素制剂血浆FSH 血浆SHBG 硫酸雌酮 1.1 1.0微囊型E2 1.3 1.0结合型雌激素 1.4 3.2己烯雌酚 3.8 28乙炔基雌二醇EE 80-200 614,CPA的作用机理,CPA，唯一具有强抗雄激素作用的孕激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,Muhn (1995) Stlzer W(1985),抗雄活性比较(Hershberger测试),CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较,CPA的作用机理,其他作用协同EE，抑制垂体分泌LH和FSH保护子宫内膜，对抗单一雌激素的作用增加IGF-1结合蛋白，降低游离IGF-1的水平,垂体LH,卵巢IGF-1 雄烯二酮 睾酮,达英的多环节作用,达英-35,肾上腺脱氢表雄酮 雄烯二酮,子宫内膜,雄激素靶器官（皮肤）,EE/CPA,肝脏IGF-1结合蛋白SHBG,EE,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,- Colland and Elstein (40),使用达英-35后内分泌激素的变化,治 疗 前 第3 周 期 第12 周 期LH(mU/ml) 12.06.3 4.62.8 5.04.2FSH (mU/ml) 4.62.3 2.41.8 2.41.7睾酮 3.51.4 2.41.1 2.50.9(nmol/l)雄烯二酮 13.15.2 6.92.8 7.62.4(nmol/l) DHEAS(mol/l) 8.02.9 5.42.4 5.22.2SHBG (nmol/l) 33.414.6 162.346.1 168.642.2LH/FSH ratio 3.04 2.29 2.16,达英-35对痤疮的疗效,-Aydinlik (1990),恢复正常比例 (%所有病人)部位 第3周期% 第6周期% 第12周期% 第36周期%面部37.8 72.3 90.6 100胸部 34.5 72.8 88.1 100背部 38.5 72.3 89.6 98.4,达英-35 对皮脂溢的疗效,-Aydinlik(1990),恢复正常的比例 (% 所有病人) 第3周期 第6周期 第12周期 第36周期皮肤油腻 42.8 73.4 87.4 100头发油腻 40.6 68.6 83.8 100头屑 36.7 55.1 78.7 95.9,达英-35治疗PCOS患者 - 多毛症的疗效,平均多毛症状评分,平均改变（治疗前与疗程后）,- Prelevic(1993),Ferriman 评分,治疗前 第12周期 第36周期 m s.d. m s.d. M。s.d.总胆固醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5LDL 胆固醇102.33.698.41.6 97.53.4HDL 胆固醇51.2.2 61.2.9* 61.7.1*HDL2 胆固醇22.4.3 25.7.6* 26.6.8*HDL3 胆固醇38.4.7 41.6.8* 42.7.6*载脂蛋白 A1142.75.4191.73.9* 189.24.6*载脂蛋白 A232.4.1 43.8.2* 54.3.1*载脂蛋白 B86.83.7 96.83.2* 99.45.2*葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8胰岛素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7* 与治疗前比较，p0.05,达英35的长期应用脂代谢的影响,Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti,n=72,COC非避孕益处,现代生活方式、保护妇女生殖健康性生活女性主动控制生育妊娠和分娩的死亡危险中解脱控制或延长周期保持骨量、减少骨质疏松,600/10万400/10万10/10万,COC非避孕益处,减少因经血过多的贫血减少宫外孕的发生降低卵巢生理性囊肿的形成降低急性盆腔炎的发生