类风湿关节炎大课20101027.ppt

类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 福建医科大学附属第一医院风湿血液科薛原 风湿性疾病 Rheumaticdiseases 是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病 风湿 Rheumatism 一词是指关节 关节周围软组织 肌肉 骨出现的慢性疼痛 按解剖部位划分 概述 本病呈全球性分布 我国的患者病率为0 32 0 36 低于欧美国家白人1 是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一 系统性红斑狼疮0 07 强直性脊柱炎0 25 退行性关节炎在50岁以上人员50 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病 其特征性的症状为对称性 周围性多个关节慢性炎性病变 临床表现为受累关节疼痛 肿胀 功能下降 病变呈持续 反复发作过程 其病理为慢性滑膜炎 侵及下层的软骨和骨 造成关节破坏 60 70 的患者在活动期血清中出现类风湿因子 rheumatoidfactor RF 病因尚不清楚 可能与下列多种因素有关 一遗传倾向通过分子生物检测法发现其遗传基础表现于HLA DR4 HLA 1 04 某些亚型的 链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段 称之为共同表位 sharedepitope 它出现在RA患者的频率明显高于正常人群 因此被认为是RA易感性的基础 同时此表位的量又与病情严重性呈正比 HLA以外的基因如T细胞受体基因 性别基因 球蛋白基因均可能与RA的发病 发展有很大关系 总的来说RA是一个多基因的疾病 RA有轻微的家族聚集趋向和孪生子共同患病的现象 单卵孪生较双孪生发病率高 15 30 5 HLA DR4的检出率显著升高 中国人为42 43 对照14 18 严重的RA病人 特别是具有全身损害如血管炎者 与DR4的相关更显著 病因尚不清楚 可能与下列多种因素有关 二 感染因子尚无被证实有导致本病的直接感染因子 但一些病毒 支原体 细菌都可能通过某些途径影响RA的病性进展 感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟 molecularmimicry 而导致自身免疫性的产生 病毒 EB病毒 80 的RA病人血清中可检出高滴度的抗EB病毒抗体 可刺激B细胞产生包括类风湿因子 rheumatoidfactor RF 等免疫球蛋白的产生 其它病毒 由逆转录病毒引起的单关节炎与人的RA病理变化很相似 细菌 结核杆菌 结核杆菌蛋白与大鼠关节软骨的一个连接蛋白具有相似的序列 有交叉免疫原性 奇异变形杆菌 RA病人血清中含有高滴度的IgG型抗奇异变型杆菌的抗体 细菌在尿路中的持续存在为机体提供了持久的免疫原 最后导致RA的发生 病理类风湿关节炎的基本病理改变1 滑膜炎急性期滑膜炎表现为渗出性和细胞浸润性 慢性期滑膜炎 滑膜变得肥厚 形成许多绒毛样突起 血管翳 突向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质 绒毛具有很强的破坏性 是造成关节破坏 关节畸形 功能障碍的病理基础 2 血管炎 可发生在患者关节外的任何组织 是全身病变的病理基础 类风湿结节是血管炎的一种特殊表现 中央坏死组织 周围有上皮样细胞浸润 排列成环状 外被以肉芽组织 肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞 类风湿结节 见于严重的类风湿关节炎 出现于骨隆凸上的皮下如肘之上 偶见于内脏器官 结节中央为纤维素样坏死物 四周围绕着上皮样细胞与其它单核细胞 发病机制1 自身免疫RA滑膜组织有大量CD 4T淋巴细胞浸润 其产生的细胞因子IL 2 IFN 也增多 所以认为CD 4细胞在RA发病中起重要和主要作用 滑膜的巨噬细胞因抗原而活化 其所产生的细胞因子如IL 1 TNF a IL 6 IL 8 等促使滑膜处于慢性炎症状态 TNF a更进一步破坏关节软骨和骨 结果造成关节畸形 IL 1是引起RA全身性症状如低热 乏力 急性期蛋白合成增多而造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素 类风湿关节炎的发病机理 2 凋亡学说凋亡是细胞生理性死亡 它用以维持机体组织器官的平衡 RA滑膜出现过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调 这些都会抑制滑膜组织细胞的正常凋亡 使RA滑膜炎的免疫反应得以持续 临床表现在成人任何年龄都可发病 80 发病于35 50岁 然而60岁以上者发病率明显高于30岁以下者 女性患者约3倍于男性 最常见以缓慢而隐匿方式起病 在出现明显关节症状前有数周的低热 乏力 全身不适 体重下降等症状 以后逐渐出现典型关节症状 少数则有较急剧的起病 在数天内出现多个关节症状 一 关节表现可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现 前者经治疗后有一定可逆性 但后者一经出现很难逆转 1 关节痛与压痛 最常出现的部位为腕 掌指关节 近端指间关节 其次是趾 膝 踝 肘 肩等关节 多呈对称性 持续性 但时轻时重 疼痛的关节往往伴有压痛 受累关节的皮肤出现褐色色素沉着 2 关节肿胀 3 特殊关节受累的表现1 颈椎2 颞颌关节 掌指关节 近端指间关节 骶髂关节 颞下颌关节 颈关节 胸锁关节 肩关节 肘关节 腕关节 膝关节 跖趾关节 髋关节踝关节 跟距关节 掌趾关节 通常侵犯的关节 晚期受影响的关节早期常累及的关节 4 关节畸形多见于较晚期患者 出现手指关节的半脱位如屈曲畸形 天鹅颈样畸形 掌指关节的尺侧偏斜等 关节周围肌肉的萎缩 痉挛则使畸形更为加重 5 关节功能障碍 6 晨僵出现在95 以上的患者 晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比 它常被作为观察本病活动指标之一 活动指标 晨僵时间 关节痛数 关节压痛数 关节肿胀数 15M步行时间 DAS28等 二 关节外表现1 类风湿结节是本病较特异的皮肤表现 出现在20 30 的患者 多位于关节隆突部及受压部位的皮下 如前臂伸面 肘鹰嘴突附近 枕 跟腱等处 其大小不一 结节直径由数毫米至数厘米 质硬 无压痛 对称性分布 它的存在表示本病活动 2 类风湿血管炎可出现在患者的任何系统 还包括1 肺间质病变 胸膜炎 肺内的结节样改变 2 心包炎 3 胃肠道不适与非甾体抗炎药有关 很少由类风湿关节炎本身引起 4 肾脏淀粉样变 5 神经系统脊髓受压和周围神经炎 3 Felty综合征指类风湿关节炎者伴有脾大 中性粒细胞减少 有的甚至有贫血和血小板减少 实验室和其他检查 一 血象有轻至中度贫血 活动期患者血小板增高 二 血沉是一个观察滑膜炎症的活动性和严重性的指标 本身无特异性 三 C反应蛋白是炎症过程中出现的急性期蛋白之一 它的增高说明本病的活动性 四 类风湿因子 RF 是一种自身抗体 可分为IgM型RF IgG型RF和IgA型RF 在常规临床工作中测得的为IgM型RF 它见于约70 的患者血清 其数量与本病的活动性和严重性呈比例 但RF也出现在系统性红斑狼疮 原发性干燥综合征 系统性硬化病 亚急性细菌性心内膜炎 慢性肺结核 高球蛋白血症等其他疾病 甚至在5 的正常人也可以出现低滴度的RF 因此RF阳性者必须结合临床表现 才能诊断本病 RA诊断中的特异性抗体 名称 敏感性 特异性 类风湿因子RA33 36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体 50 7025 45373348 9260 705070 8999 678 9787 9570 909870 9092 酶联免疫吸附法检测抗环瓜氨酸肽抗体的研究 Schelleken和Girbal Neuhause分别根据RA两个特异性抗体抗核周因子 APF de靶抗原抗角蛋白抗体 AKA 聚角蛋白微丝蛋白filaggrincDNA序列分析 证实罕见的瓜氨酸残基 由精氨酸变构而成 是RA特异性抗体识别表位 epitope 的必需组分 应用合成的环化瓜氨酸肽 CCP 2ndgenerationCCP 作为抗原基质 建立检测抗CCP抗体的间接ELISA方法 2 据文献报道 抗CCP抗体敏感性46 6 67 8 特异性96 1 97 8 CCP抗体的阳性预测值为93 8 94 8 阴性预测值为43 8 62 2 在112例确诊为 患者的血清中 抗 抗体与 重叠阳性率为85 4 CCP抗体与RF抗体含量呈正相关 CCP抗体与RF之间存在互补性 抗CCP抗体的检测成为RA的另一个血清学指标 另一方面 CCP抗体与HLA DR4存在相关性 抗CCP抗体还可在疾病的很早期阶段就出现阳性 抗CCP抗体阳性的患者比阴性的患者更容易发展成可通过放射性方法检测到的关节损害 这是检测该抗体的二个主要优点 五 关节X线检查X线片中可以见到关节周围软组织的肿胀阴影 关节端的骨质疏松 期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄 期 关节面出现虫凿样破坏性改变 期 晚期则出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直 期 Imagescomplimentsof O Troum MD J Crues andMagnaVu MRI显示在掌指关节远端右侧有侵蚀样改变 而在平片上尚不明显 在X片未能显示前已有结构破坏 六 关节炎症性滑液 七 类风湿结