双相障碍的个体化治疗郭中孟20160406

2016省级继教专题讲座双相障碍的个体化治疗,江西省精神病院 江西省精神卫生中心郭中孟 主任医师2016.04.29,讲座提纲,概述双相障碍的诊断问题双相与单相抑郁障碍的鉴别要点双相障碍的共病问题急性躁狂的个体化治疗双相抑郁的个体化治疗双相障碍治疗中抗抑郁药的使用问题,问答题,什么是双相I型、型障碍？如何鉴别单相抑郁和双相抑郁？双相抑郁急性期治疗宜选用哪些药物治疗？,概述,双相障碍（bipolar disorder,BD),也称双相情感障碍，一般是指临床上既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。（中国双相障碍防治指南第2版，2015年8月）终身患病率：3-4%首发年龄：平均25岁双相障碍对患者造成了深重的灾难即便是在最好的治疗环境下，该病的治疗也颇具挑战性治疗靶点不时转换治疗依从性难以保证共病相当常见,双相障碍的诊治现状,60%有双相症状的患者在初次发作的6个月内未得到治疗35%的双相障碍患者在首发症状后的10年内都未寻求治疗34%最初的诊断不是双相障碍，以分裂症、抑郁障碍为多正确诊断距第一次就诊的时间平均是8年在获得正确诊断之前，患者平均看3.3位医生,躁狂,轻躁狂,抑郁,重度抑郁,正常 环性 环性心 双相型 双相型障碍心境变化 人格 境障碍,正常,Goodwin FK and Jamison KR. Manic-depressive illness. New York:Oxford University Press, 1990,2017/12/17,8,2017/12/17,9,2017/12/17,10,2017/12/17,11,流行病学（1）,国外资料3.03.4 % （西方发达国家7080年代）BD-I、BD-II和环性心境障碍 4% （Goodwin，1990）5.57.8%（Angst, 1999）57% （Akiskal，2002）国内资料0.042%（国内12地区，1982）0.71.6%（台湾省，1982-1987）男1.5%，女1.6%（香港特区，1993)时点3.13 ，终生5.14（河北省，2004年）,流行病学（2）,性别患病率：男女首发年龄高峰：1519岁共病：40%BD患者合并酒或物质依赖，使心血管病患病率增加20%BD-II是最多的表现型（Simpson，1998）估计在诊断的MDD中约有5070%实为BP-II （Akiskal，2002）单相抑郁与双相抑郁：1：1,准确诊断的重要性,借用Charles Dickens的经典句式，双相障碍患者常经历 “最好的时间和最坏的时间”。这种双极性常导致误诊、漏诊或过度诊断。双相障碍与自杀风险的显著升高相关；另外，这些患者常倾向于使用高度致死性的自杀手段。与双相障碍相关的因素包括疾病早发、既往抑郁发作次数较多、共病酒精滥用、既往抗抑郁药诱发躁狂史及敌意/冲动特质等。,双相障碍的常见误诊,双相抑郁的症状群及提示性特征（与单相抑郁对比）,双相与单相抑郁的鉴别：三组临床提示,鉴于双相障碍的病程中抑郁发作的频率高于躁狂，哪些线索提示患者罹患的可能是双相而非单相抑郁？以下三组提示或有助于两者的鉴别。一、提示双相而非单相抑郁的因素 症状于青春期前出现 抑郁发作时程短 抑郁发作频率高 呈现季节模式 症状于产后出现, 多种抗抑郁药治疗失败 对抗抑郁治疗无应答 对抗抑郁治疗应答过于迅速* 对抗抑郁治疗应答不稳定* 抗抑郁药治疗后烦躁不安、激越、失眠, 双相障碍家族史 人际关系不稳定史 频繁遭遇职业问题 频繁遭遇法律问题 使用酒精及药物（*：转躁）,二、其它提示伴有典型躁狂发作的双相障碍型的诊断通常早于双相型患者主要的心境状态可能为易激惹，而非情感高涨，认识到这一点或有助于诊断更多地关注患者的活动增加而非心境改变可进一步提高诊断准确率双相障碍与自杀风险的显著升高相关双相障碍患者常采用高度致死性的自杀手段,三、可能与双相障碍相关的因素早发抑郁发作的次数较多既往抗抑郁药转躁史敌意及冲动的人格特质 Tipsheet: Bipolar Depression Versus Unipolar Depression，PsychiatricTimes.August 19, 2014.,双相障碍的共病问题,双相障碍诊断分类展望,移动靶需要运动战,针对双相障碍的个体化治疗手段将该病视为一种生物-心理-社会疾病，但具有心境稳定效果的药物仍然是治疗的主心骨。心境稳定剂可分为三类：锂盐、抗点燃/抗癫痫药物及第二代抗精神病药物。作用机制较为复杂多样，包括升高5-HT、GABA、BDNF水平及降低谷氨酸水平，调节多巴胺通路功能，稳定神经元细胞膜，抑制钠通道和去极化及减少神经细胞凋亡等。,Possible components of treatment for bipolar disorder,急性躁狂的个体化治疗,针对锂盐、双丙戊酸盐、卡马西平及非典型抗精神病药的双盲安慰剂对照研究显示，急性躁狂患者对上述药物的应答率在50%左右。其中，治疗应答的定义为Young氏躁狂量表（YMRS）得分较基线时下降50%。双相障碍治疗领域中，一个引人入胜的方面在于锂盐与非典型抗精神病药对BDNF的效应。一项纳入了10名躁狂患者的研究显示，经过为期28天的锂盐治疗后，大部分患者出现BDNF水平的升高。,针对急性躁狂的研究一般持续3周，而近一半的治疗收益出现在治疗第4天。一项为期3周的双盲研究共纳入了274名急性躁狂住院患者，这些受试者接受的是奥氮平和利培酮治疗。结果显示，治疗第1周内，117名患者的YMRS减分50%，治疗应答者占39%，19%在研究终点达到症状缓解。需要注意的是，第1周YMRS减分25%的40名患者中，只有25%在治疗3周后达到应答标准，症状缓解者仅有5%；与之形成对比的是，第1周YMRS减分50%的157名患者中，84%在治疗3周后达到应答标准，症状缓解者达64%。从临床角度而言，治疗1周后症状无显著改善者即应考虑换药。,一项纳入了16,000名急性躁狂患者的Meta分析显示，最有效的药物为氟哌啶醇、利培酮和奥氮平，效果最差的药物为加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯。对于成功治疗急性躁狂而言，药物联合治疗往往是必需的，一般为锂盐或一种抗癫痫药联合一种非典型抗精神病药Meta分析显示，在原有治疗基础上联用一种非典型抗精神病药，治疗应答率可由42%上升至62%。,双相抑郁的个体化治疗,事实证明，双相抑郁对药物治疗的应答不及躁狂。治疗药物与躁狂类似，而拉莫三嗪可用于维持期治疗。FDA已批准喹硫平、喹硫平缓释剂型和奥氟合剂治疗双相抑郁急性发作。针对双相抑郁的研究通常为期8周，约一半的临床收益出现于治疗头2周，而活性药物在第1-3周之间显著优于安慰剂,最好的治疗是预防,几乎所有的双相障碍患者均须终生接受维持治疗，所使用的通常为两种药，一种预防心境“向上走”，如躁狂及轻躁狂；另一种则预防“向下走”，如抑郁。一项注册试验显示，在预防双相抑郁复发方面，拉莫三嗪的疗效优于锂盐；但在预防躁狂及轻躁狂方面，锂盐优于拉莫三嗪。在另一项研究中，124名受试者接受了锂盐+安慰剂或锂盐+拉莫三嗪治疗。结果显示，接受前一种治疗的患者复发时间平均为3.5个月，而后一种治疗则为10个月。,另一项纳入了628名双相障碍型患者的研究同样显示出联合维持治疗的优越性。在为期2年的研究中，接受锂盐或丙戊酸单药治疗的患者中有65%复发，而这一数字在锂盐/丙戊酸+喹硫平的患者仅为21%。然而，联合治疗同样可能导致更多的药物副作用，同时增加药物相互作用的风险。,最好的心境稳定剂是什么？,最好的药物是患者自己愿意使用的。无论一种药物多么有效，只有在被服用后才能使症状得以缓解。针对双相障碍的个体化治疗关键即在于良好的医患关系。在这种治疗关系中，患者也是治疗决策过程的一部分。,双相障碍的心理治疗,心理治疗是双相障碍治疗中的组成部分，而不仅是一种增效治疗。可能为双相患者带来获益的心理治疗包括认知行为治疗及社会节奏治疗。心理治疗可聚焦于多个领域，包括教育、共病、用药依从性及人际关系。另外，心理治疗还可纠正患者的自动性、歪曲的及功能失调性认知，帮助患者维持正常的社会节奏，包括睡眠。家庭成员的参与则可推动治疗的成功。,依从性问题,患者可能因为药物副作用难以忍受而停药；他们可能因服药而失去心目中最满意、最富创造力的轻躁狂状态；他们可能会认为，没有症状意味着自己已经痊愈，不再需要服药。一项纳入了3,640名双相患者的48,000次就诊的研究显示，24%的患者对治疗不依从，即在20%的时间内漏服至少25%的药物剂量。与治疗不依从相关的因素包括快速循环、自杀未遂、疾病早发、焦虑及酒精滥用。,双相障碍型患者处于抑郁发作的时间多于躁狂。在应对快速循环及混合状态方面，锂盐的效果似乎不如抗癫痫药物。对于急性躁狂或抑郁发作的双相障碍患者而言，维持治疗必不可少。因此，选择耐受性良好的药物有助于维持长期治疗的依从性。需要认识到的一点是，药物可能需要调整剂量甚至更换。对于急性期治疗，快速起效常常是头等要务；而对于维持期治疗而言，服药依从性则上升为主要矛盾。,为某一特定患者选择最好的药物时，其他要考虑的因素包括：个人治疗应答史家族治疗应答史某种特定药物的不良反应药物相互作用妊娠哺乳,抗抑郁药物的使用问题,双相障碍治疗过程中，抗抑郁药的使用颇具争议性，因为这一类药物可能诱导快速循环，尤其是已存在快速循环发作的个体。在Altshuler及其同事所开展的一项研究中，受试者在服用心境稳定剂的同时仍出现抑郁发作，并接受了为期60天以上的抗抑郁药治疗，症状缓解6周以上的个体接受了为期1年的随访。结果显示，继续服用抗抑郁药超过6个月的受试者中仅有36%复发，而这一数字在服药6个月前即停药的受试者中则高达70%。一项停药研究显示，双相障碍长期治疗中停用抗抑郁药并未带来症状学方面具有统计学意义的获益。结果倾向于轻度获益，但受益的却是那些继续服用抗抑郁药的患者。该研究还发现，与针对三环类抗抑郁药的研究结果相似，快速循环型患者继续服用新型抗抑郁药可能使预后恶化，包括SSRIs和SNRIs。,一项由美国NIMH所开展的研究中，所纳入的受试者在服用心境稳定剂时仍出现了抑郁发作。这些患者分别服用了舍曲林（平均剂量192mg/d）、安非他酮（平均剂量286mg/d）或文拉法辛（平均剂量195mg/d），治疗为期10周，随访1年。结果显示，仅有16%的患者仍处于缓解状态，而超过55%的患者转为躁狂或轻躁狂。其中，文拉法辛表现最不乐观，而安非他酮则相对较好。,总体而言，这些结果提示，抗抑郁药在双相障碍治疗过程中所起的作用较为有限。事实上，只有在未联用抗抑郁剂的情况下疗效不佳，心境稳定剂治疗才可被认为是失败的尝试。一项纳入了18项研究、4,105名患者的Meta分析显示，心境稳定剂联合抗抑郁药的疗效并不显著优于单药治疗。,(2013)ISBD：双相障碍抗抑郁剂最新使用建议,在众多精神科医师及精神医学爱好者的翘首期盼下，国际双相障碍学会（ISBD）终于发布了最新的双相情感障碍抗抑郁剂使用建议。该建议采纳了世界范围内70名双相障碍专家，在2013年6月24日第十届国际双相情感障碍大会（ICBD）也做了报道。 为制订这组建议，研究者回顾了多达173项相关研究，以确定双相情感障碍患者应用抗抑郁剂的价值，而草稿及修订更是不计其数。抗抑郁剂对于双相障碍而言其收益和风险仍存疑，仅仅应被用于其中的某些特殊病例。,抗抑郁剂不应在躁狂及混合发作中使用，它们只应该用于既往对抗抑郁剂反应良好，且没有快速循环及迅速转躁病史的患者。抗抑郁剂不应被用于那些抑郁发作中带有某些混合特质及躁狂症状的患者。“作为双相抑郁的一种特殊亚型，该临床状况已被列入DSM-V。”,针对双相障碍抑郁发作的急性期治疗：1、以下情况可考虑联合抗抑郁剂：既往对抗抑郁剂反应良好的双相型或型急性抑郁发作。2、以下情况应避免联合抗抑郁剂：同时存在2项或2项以上躁狂核心症状、存在精神运动性兴奋或快速循环的双相 型或型急性抑郁发作。,针对维持期治疗： 以下情况可考虑联合抗抑郁剂：停用抗抑郁剂后抑郁复发。 针对抗抑郁剂单药治疗： 1、双相障碍型应避免抗抑郁剂单药治疗； 2、以下情况同样应避免抗抑郁剂单药治疗：同时存在2项或以上躁狂核心症状的双相 型或 型抑郁发作。,针对双相混合状态： 1、以下情况应避免使用抗抑郁剂：带有混合特质的躁狂及抑郁发作；2、以下情况同样应避免使用抗抑郁剂：混合状态为主要临床相的双相障碍； 3、对于正在经历混合状态发作的双相障碍，患者所服用的抗抑郁剂应停用。,ISBD工作组还提出建议，只有在其他抗抑郁剂无效时方考虑使用SNRIs类及三环类抗抑郁药。鉴于其较强的致转躁及心境不稳的倾向，一旦使用，即须严密监测。New recommendations for Antidepressant Use in Bipolar Patients Released. Medscape 2013 June 24,Related Reading,Effective Personalized Strategies for Treating Bipolar Disorder，Psychiatric Times.August 02, 2012.Treatment-Resistant Bipolar Disorder