胰腺癌外科治疗的困惑和思考-苗毅

胰腺癌外科治疗的困惑和思考,苗 毅 FACS FICS(Hon)南京医科大学第一附属医院胰腺中心,早期诊断困难手术切除率低(20%）并发症发生率高（40%-60%）综合治疗效果差近40年5年生存率无改善,胰腺癌治疗现状,令人失望的生存率胰头肿块：肿瘤？炎症？术前胆道引流必要吗？姑息性切除能否获益？挥之不去的并发症,胰腺癌外科的困惑,早期诊断手术根治彻底性 综合治疗肿瘤生物学行为 肿瘤起源的误判,影响生存率的因素,“壶腹周围癌”对于原发肿瘤的误判：芬兰，1990-1996登记为胰腺癌且生存5年的89例患者中45例并非胰腺癌，18例无病理确诊，26病理确诊为胰腺癌的再次经双盲评估仅10/26患者确实为胰腺癌,肿瘤起源 = 预后判断金标准？,Carpelan-Holmstrm M, et al. Gut 2005; 54: 385.,麻省总院，1976-2000年，1423例PDR0切除后中位生存期仅为20个月R0切除后早期即会出现局部复发或转移72%患者在中位时间7个月以后出现局部复发肿瘤细胞紧邻手术切缘存在,真的是R0切除吗？,Winter JM, et al. J Gastrointest Surg.2006; 10(9): 1199.Sperti C, et al.World J Surg 1997; 21: 195.Kleeff J, et al. Ann Surg2007; 245(4): 566.,大多数的胰腺癌手术为R1切除,2002-2004年连续188例胰头癌患者R1切除率：14%,无标准化病理流程,2005-2006年连续111例胰头癌患者R1切除率：76%,标准化病理流程+“1mm”原则,海德堡胰腺中心,Esposito I, Ann Surg Oncol2008; 15(6): 1651.,环周软组织切缘染色：上、内、（SMV-PV沟）前、后横断切缘：胰腺、胆管、胃/十二指肠、十二指肠远端以及联合切除的血管沿十二指肠纵轴垂直水平面取3-5mm厚大体病理切片取材：肿瘤、重要解剖结构、各切缘、淋巴结,标准化的病理流程,Esposito I, Ann Surg Oncol2008; 15(6): 1651.,标准化的病理流程,Esposito I, Ann Surg Oncol2008; 15(6): 1651.,“1mm原则”下的R1切缘,肿瘤直接侵袭至切缘1mm以内 B. 肿瘤沿神经侵袭至切缘1mm以内（红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）,Esposito I, Ann Surg Oncol2008; 15(6): 1651.,大部分胰腺癌手术都不是R0切除R0切除往往只停留在外科医师的愿望之中诊断较迟肿瘤邻近血管病变本身的特征决定了难以施行R0切除外科医师的进取心有时并不能改变治疗的结果手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无法获得令我们满意的结果,进取心 生存期获益,扩大淋巴结清扫的RCT研究,扩大根治能够改善预后吗？,2007年荟萃和Meta分析4项RCTs,无统计学差异 手术死亡率、手术并发症,有统计学差异 DGE 获得LN数量,Michalski CW, et al. Br Surg 2007; 94: 265,1909例PD和EPD病人，其中865 PD 和1044 EPDEPD组清扫LN个数 手术时间 （超出48.9min）DGE高于PD组（OR: 0.59, p=0.030）切缘阳性率较高（p=0.08）,扩大根治能够改善预后吗？,2009年Meta分析1909例,Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.,扩大根治术对并发症的影响,Meta分析结论：EPD不增加手术并发症，但也不提高远期生存,Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.,肿瘤生物学行为决定预后,嗜血管30%患者诊断时属于局部晚期嗜神经70-90%患者存在神经侵犯易转移约一半患者诊断时存在远处转移,胰腺癌的生物学行为,Hidalgo M. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1605.Lenz J, et al. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20(4): 389.,平均每例病患发生63个突变事件涉及12条核心通路,纷繁复杂的基因突变事件,Jones S, et al. Science 2008;321:1801.,The evasive pancreatic cancer. RM Schmid presented, 2013EPC, Zurich,胰腺癌干细胞与耐药、复发、转移相关的细胞亚群胰腺癌微环境参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免其他特征缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自噬现象,胰腺癌的生物学行为,Rasheed ZA, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:15.Apte MV, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:69.Hidalgo M. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 10:x135.,29.4-78%存在淋巴结的微小转移52.1%存在骨髓的微小转移12/17存在肝脏微小转移，2/17存在腹腔微小转移 （检测K-ras突变）,胰腺癌的微小转移,Lee SE, J Korean Med Sci 2011; 26(7): 881.Kayahara M, et al. Pancreas 2010;39(6):884.Thorban S, et al. Ann Oncol.1999;10 Suppl 4:111.Inoue S, et al. Jpn JCancerRes.1995 Jul;86(7):626.,胰腺癌外科治疗结果的评估形态学范畴，缺少生物学的依据形态学的根治并不完全等同于生物学根治形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生存时间）的获益微小转移出现提示疾病已不再是一个局部事件，而是全身性的疾病真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学行为Sometime tumor is BEYOND our knives！,肿瘤生物学行为决定预后,肿块型慢性胰腺炎或胰头癌？胰头肿块病理学依据决定手术决策切除与否？盲目切除：肿块型慢性胰腺炎-扩大手术-增加创伤放弃切除：胰头肿瘤-失去根治机会,胰头肿块：肿瘤 vs. 炎症？,细胞学检查术前EUS导引下细针穿刺术前超声导引下经皮细针穿刺术前CT导引下经皮细针穿刺术中细针穿刺组织学检查术中Core-biopsy组织切取活检,胰头肿块的定性诊断,细胞学检查组织学检查,胰头肿块的定性诊断,优点：早期获得定性诊断、创伤较小缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳性率较低,优点：术中直视下进行；Core-biopsy阳性率高缺点：胰瘘和出血发生率较高,Duodenum,图1 16G穿刺针图2 穿刺获得组织芯图3 经十二指肠肠腔穿刺图4 穿刺点关闭后观,1 2,3 4,经十二指肠腔行肿块活检可避免胰瘘,经十二指肠腔Core-biopsy,40X 200X,胰腺癌,慢性胰腺炎,40X 200X,自2000年1月开始，我中心共实施术中经十二指肠腔Core-biopsy 461例敏感度：99.1%，特异度：100%假阴性率：0.9%，假阳性率：0%并发症发生率0.4%,经十二指肠腔Core-biopsy,提示：术中Tru-cut针组织芯活组织检查提示为恶性肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术,70%的胰头癌患者具有胆道梗阻的症状对于术前胆道引流意见不一，不同的单位有不同做法和习惯理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能如果胆道引流导致更高的手术并发症发生率和围手术期病死率，其在临床应用中仍无实际意义,术前胆道引流是否必要？,202例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平：40-250mol/L随机分配至：术前引流组：术前ENBD引流4-6周后手术（102例）早期手术组：1周内进行手术（94例）结果：术前引流组：总体并发症 再次入院率无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al. N Engl J Med.2010; 362(2): 129.,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al. N Engl J Med.2010; 362(2): 129.,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA,et al. N Engl J Med.2010; 362(2): 129.,ENBD相关并发症的发生是引起总体并发症升高的主要原因,从手术角度来说ENBD患者胆道局部炎症、水肿解剖分离困难容易引起出血ENBD合并急性胰腺炎胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死大大增加手术风险,术前胆道引流是否必要？,下列情况可考虑行术前胆道引流需行新辅助化疗胆管炎表现术前准备时间超过1周的延期手术患者PTCD vs. ENBD尚无定论金属支架 vs. 塑料支架RCT研究正在进行（NCT01191814）,选择性实施术前胆道引流,R0R1（中位生存时间）麻省总院，2005年R0：20m（PD）R1：14m（PD）海德堡，2008年（新病理诊断标准）R0：30.3m（PD）、30.9m（TP）、40.3m（DP）R1：20.8m（PD）、15.3m（TP）、21.4m（DP）,姑息性切除的患者能否获益？,Winter JM, et al. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1199.Hartwig W, et al. Langenbecks Arch Surg 2012; 397(6):859.,R1/R2旁路手术（局部进展）中位生存期R1/R2：15.6m旁路手术：6.5m手术并发症相当R1/R2：49%旁路手术：33%,姑息性切除的患者能否获益？,Lavu H, et al. J Gastrointest Surg 2009; 13(11):1937.,R2切除（138）vs. 旁路手术（261）手术安全性死亡率：R2旁路手术并发症：R2旁路手术生存期R2=旁路手术,姑息性切除的患者能否获益？,Gillen S, et al. Am J Surg 2012; 203(4):496.,2012年系统回顾包括4项队列研究共399例患者,结论：R2手术,胰腺癌的R0切除能获得更好的预后R1切除的疗效优于旁路手术追求R0，理性看待R1R1R0 ?术前的精准判断（可切除 vs. 可能切除）新的术式：动脉优先、钩突优先新辅助？（更多证据，多学科合作）不推荐施行R2切除,姑息性切除的患者能否获益？,自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰胰腺外科医师的难题胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合本质是实质性和空腔脏器的吻合“门当户不对，志同道不合”胰肠吻合的方式几十种，但没有一种吻合方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在10-20%左右报道的发生率受到各单位和医师不同的胰瘘诊断标准的影响,胰瘘胰腺外科挥之不去的阴影,胰肠吻合 vs. 胰胃吻合具体吻合方式胰管空肠粘膜 vs. 其它支架 vs. 无支架一层 vs. 二层吻合间断 vs. 连续端侧吻合 vs. 端端吻合捆绑式 vs. 其它缝线因素,胰腺因素胰腺质地胰管直径胰腺血运胰液分泌辅助用药奥曲肽纤维蛋白胶手术技巧&手术量专业组与非专业组,胰瘘的相关因素,系统回顾和Meta分析3篇RCT、分析13篇非随机临床观察研究,比较2006年前PG和PJ吻合共2150例病人， PG:PJ=1138:1012例Meta分析3篇RCTs提示两者总体并发症包括胰瘘、死亡率无显著差异分析13篇非RCTs提示胰胃吻合可降低胰瘘及腹部并发症，可能是出版论文的偏移造成,胰胃吻合 = 胰肠吻合,Wente MN, et al. Am J Surg. 2007;193(2):171.,2009年1篇RCT比较两种术式，共197例(97/100)病人端侧全口吻合较胰管空肠吻合胰瘘发生率低(P0.05),胰腺空肠 vs. 胰管空肠粘膜吻合,Berger AC, et al. J Am Coll Surg 2009;208:738.,胰腺空肠(215例) vs. 胰管空肠粘膜(219例),胰腺空肠 = 胰管空肠粘膜吻合,Yang SH, et al. World J Surg 2011; 35(10): 2290.,2011年Meta分析包括3项RCT研究434例患者,胰腺空肠 = 胰管空肠粘膜吻合,Yang SH, et al. World J Surg 2011; 35(10): 2290.,结论：两组的胰瘘、死亡和再手术发生率一样,胰瘘死亡再手术,PF和吻合方式、消化道重建方式等无关PF和胰肠吻合技术密切相关吻合的质量比吻合的方式更重要,PF危险因素质地柔软主胰管直径PrPD长期生活质量：PPPD=PrPD,保留幽门 vs. 幽门切除,Nanashima A, et al. Hepatogastroenterology 2013; 60(125): 1182.Fujii T,et al. Ann Surg Oncol 2012; 19(1): 176.Kawai M, et al. Ann Surg 2011; 253(3): 495.Oida T, et al. Hepatogastroenterology 2011; 58(109): 1384.,笔者对此持保留意见现有RCT样本量不大幽门保留对于长期的胃排空功能以及患者营养状态的维持可能都具有积极意义海德堡大学PROPP试验（RCT）正在进行PPPD vs. PrPD，每组89例局限：单一中心，单一人种,保留幽门 vs. 幽门切除,Hiyoshi M, et al. Hepatogas